對新版GMP無菌藥品在線粒子監測的探討

摘要：按照新版GMP對環境監測的要求，闡述了環境監測的相關概念，對在線粒子監測指標的執行、參數設定及注意事項進行了探討，也探討了取樣點的選擇及取樣頻率設定、趨勢分析和偏差調查等問題。

關鍵詞：新版GMP；無菌藥品；環境監測；在線粒子

GMP（2010年修訂版）（以下簡稱為\"新版GMP\"）于2011年3月1日起正式頒布實施，提高了無菌藥品生產廠房的潔凈度要求，其附錄1無菌藥品與歐盟GMP（2008版）附錄1無菌藥品的生產要求大體一致，環境監測與國際相關要求接軌，對于無菌藥品的生產環境提出了更加嚴格、更加全面的監測要求，更多地強調動態監測、全面監測和在線監測。

無菌藥品生產環境是其質量的重要組成部分，生產過程中對空氣、表面和人員等污染源加以控制，環境監測是用來評估生產環境控制是否有效的工具，生產環境監測合格是無菌藥品放行的必要條件，新版GMP附錄1強調成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果[4]。

塵埃粒子在線檢測系統為一套多點式實時監控系統，能夠實時并且動態監測各個關鍵點粒徑檔的顆粒數，從而判別環境的潔凈等級。在線粒子檢測系統具有控制、報警、數據分析、查詢、曲線分析、權限管理等功能。系統包括在線激光塵埃粒子計數器、多點式監測軟件、報警系統，它采用分散式多點采集，多個測量區域，在主機和從機可以同時顯示，查詢，打印各點的測量數據，數據通過輸出接口上傳到計算機數據集中處理，并可通過TCP/IP進行遠程監測。實現24h動態實時監測環境中微粒粒徑的變化趨勢，完成對生產環境的實時監測。

1 環境監測及其相關概念

在線監測是用以評價生產環境控制效果的一種工具，對于無菌藥品來說，出入廠房區和其他受控環境的過程都是藥品生產保證程序中的一個重要部分。

警戒限度是系統的關鍵參數超過正常范圍，但未到達糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準糾偏限度是指系統的關鍵參數超出可接受標準，需要進行調查并采取糾正措施的限度標準。

2 懸浮粒子

2.1定義 懸浮粒子：用于空氣潔凈度分級的空氣懸浮粒子尺寸范圍在0.1～1000μm的固體和液體粒子，分為生物性粒子和非生物性粒子。

2.2原理 對于懸浮粒子計數測量儀，一個微粒球的面積或體積產生一個相應值，不同的相應值等價于不同的微粒直徑。

2.3特點 懸浮粒子是空氣中微生物生存與傳播的載體，按照新版GMP附錄1要求必須對潔凈區懸浮粒子進行動態監測，懸浮粒子連續監測系統有如下優點：①減少勞動力成本，避免人工巡檢的不精確性和對潔凈室環境的干擾；②使整個生產過程得到實時監控；③監測點時間和空間上具有固定性，數據比較準確；④在同一采樣點監測到的數據之間具有可比性和參考性，可以根據數據判斷環境變化的趨勢并及時糾偏。

2.4注意事項 ①當某個潔凈區（房間）內只有一個采樣點時，則最少在該點進行3次采樣；②監測單向流時，將計數器取樣口正對氣流方向；監測非單向流時，宜將取樣口垂直向上；③在線檢測應在接近工作高度和暴露的產品處取樣 ；④考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響，采用等龍力采樣避免對氣流產生影響；⑤C級和D級區的動態監測必須遵循質量風險管理的原則，如沒有進行在線監測的必要，采樣頻率比粗比這些區域進行再確認時高。

3 取樣點的選擇

3.1取樣點的位置 采樣點的位置滿足以下要求：①采樣點一般在離地面0.8m的高度的水平面上均勻布置；②采樣點多于5點時，也可以在離地面0.8m～1.5m，高度的區域分層布置，但每層不小于5點[3]。見表1、表2。

4 在線監控要求

4.1應對A級區關鍵操作的全過程進行粒子監控。例如處于未完全密封狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和存放。無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。

4.2監測頻率、取樣量，應能及時發現人為干預、偶發事件、任何系統的損壞。

4.3 B級區類似于A級區，采樣頻率采樣量可以調整。

4.4直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內的轉運和存放。

4.5潔凈區人員活動頻次較高的區域。

4.6 C級區要求風險評估確定。D級區不做要求。

5 在線監控的警戒限、糾偏限的確定

5.1警示值設為動態標準60%，報警值設置為80%。

5.2粒子出現偶然的報警，可能是電噪聲的干擾，這種情況不需要記錄或處理，若粒子出現30min內的多次黃色報警，要進行記錄并查詢原因。

5.3持續的黃色報警超過30min，以及粒子在30min內出現多次或者持續的紅色報警，連續有規律的報警，可能是因為潔凈區環境出現異常，或者粒子監測系統發生故障等原因，此時需要進行偏差調查。

6 在線粒子檢測儀的參數確定

日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時的空氣采樣量不同。

6.1因為采樣速率小，采樣時間太長，采樣速率過大，會影響室內氣流流型；在采樣的粒徑范圍內，隨著采樣量的增加，實際的微粒濃度是不可預見和隨著時間顯著變化的，所以盡可能采樣量多一些。因此粒子采樣速率盡量選擇28.3L/min，采樣1m3需要35min時間。

6.2在生產操作過程中，會出現監測區域的人員活動等，其活動頻次及時間會干擾在線粒子的檢測，為了避免出現正常活動時粒子報警，在線粒子的采樣時間（頻次）應涵蓋了正常活動的干擾時間。例如最終滅菌小容量注射劑灌封過程中，進入A級區活動時間最長的事件是絞龍掛瓶時的調整，需要3min，故小容量注射劑在線粒子的采樣頻率為3min/次。

7 偏差調查

當取樣點監測數據出現不良趨勢時，需及時調查原因，并預防這種情況的再次發生，可考慮從以下方面進行調查：①檢查檢驗人員、檢驗條件、檢驗方法是否符合要求；②檢查取樣點所在房間的人物流方向，人員的培訓情況，人員的數量、操作行為是否符合要求；③檢查空調系統的維護情況，房間的氣流方式是否有效覆蓋，換氣次數是否達到要求。

參考文獻：

[1]國家食品藥品監督管理局.藥品生產管理質量規范[S].2012版.

[2]《醫藥工業潔凈室（區）懸浮粒子的檢測方法》GB/T16292-2010.

[3]沈強，王麗芳，曾世清. 潔凈室粒子監測在線系統設計方案探討[J]. 中小企業管理與科技（下旬刊），2012，01：284.

[4]汪達. 淺析新版GMP無菌藥品生產環境監測[J]. 機電信息，2012，17：10-15+24.

編輯/哈濤