霧化吸入布地奈德在慢性阻塞性肺病急性發作中的臨床應用

摘要：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的疾病，病情呈進行性發展，病理特征為氣道慢性炎癥，嚴重影響著患者的勞動能力和生活質量。糖皮質激素治療AECOPD可以減輕癥狀，加快肺功能恢復，縮短住院時間并降低治療失敗率等。吸入糖皮質激素具有較強的局部抗炎作用和較小的全身副作用。短期較大劑量霧化吸入較小劑量更能改善患者臨床癥狀、血氣分析、肺功能。

關鍵詞：慢性阻塞性肺病；吸入糖皮質激素；布地奈德

1 慢性阻塞性肺病的發病機制研究情況

慢性阻塞性肺病是一種常見的慢性病，是一種可預防和可治療的疾病狀態，其特征是持續存在的氣流受限，并呈進行性發展，部分有可逆性，可伴有氣道高反應性[1]。這種氣流受限與有害顆?；驓怏w，特別是吸煙所致肺組織異常炎癥反應相關，直接原因則是小氣道和肺組織實質破壞共同引起。COPD目前居全球死亡原因的第4位。我國的流行病學調查表明，40歲以上人群COPD患病率為8.2%，患病率之高十分驚人。

COPD的病理特征是慢性呼吸道炎癥[2]，是一種慢性炎癥過程，多種炎癥細胞、細胞因子和炎癥介質參與了COPD的形成。主要包括中性粒細胞（PMN）、巨噬細胞（AM）及T淋巴細胞、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白三烯B4（LTB4）。COPD的各種危險因素都可產生類似的炎癥過程，從而導致COPD的發生。激活的炎癥細胞釋放多種介質，包括白三烯B4（LTB4）、白細胞介素8（1L-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和其他介質，導致肺內氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等，從而破壞肺的結構和促進多種炎癥細胞的炎癥反應[3]。巨噬細胞能直接被煙草提取物等激活從而釋放炎癥調節因子及組織蛋白酶等，提高炎癥蛋白的表達，從而激活各種炎癥和免疫細胞。COPD 患者痰及BALF中的中性粒細胞數量明顯升高，并與疾病嚴重性相關[4]，中性粒細胞在COPD患者的痰液和BAL液體中數量增多，激活后可以釋放多種絲氨酸蛋白酶類造成肺泡的損傷，并可刺激產生大量粘液。淋巴細胞以CD8+T淋巴細胞為主，通過釋放穿孔素、粒酶B、TNF-α可引起肺泡上皮細胞的溶解和凋亡。除此之外，自主神經系統功能紊亂（如膽堿能神經受體分布異常）等也在COPD發病中起重要作用。COPD的病理改變不但在遠近端氣道，還包括肺實質和肺血管，同時也給全身帶來明顯的不良后果，常常對患者生活質量產生極大干擾。

2 糖皮質激素的藥理作用研究情況

糖皮質激素是由腎上腺皮質中束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質醇，具有調節糖、脂肪、和蛋白質的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克作用。

2.1抗炎作用 GCS有快速、強大而非特異性的抗炎作用。對各種炎癥均有效。在炎癥初期，GCS抑制毛細血管擴張，減輕滲出和水腫，又抑制白細胞的浸潤和吞噬，而減輕炎癥癥狀。在炎癥后期，抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織的生成，而減輕疤痕和粘連等炎癥后遺癥。

2.2免疫抑制作用 GCS抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，促進淋巴細胞的破壞和解體，促其移出血管而減少循環中淋巴細胞數量。小劑量時主要抑制細胞免疫，大劑量時抑制漿細胞和抗體生成而抑制體液免疫功能。

2.3抗休克作用 ①抑制某些炎癥因子的產生，減輕全身炎癥反應及組織損傷；②穩定溶酶體膜；③抗毒作用，GCS本身為應激激素，可大大提高機體對細菌內毒素的耐受能力，而保護機體渡過危險期而贏得搶救時間；④解熱作用⑤降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，改善休克。

2.4其它作用 ①刺激骨髓造血功能；②興奮神經系統；③消化系統：GCS促進胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可誘發或加重潰瘍病；④骨骼：長期大量應用糖皮質激素類藥物可引起骨質疏松；⑤影響激素水平，特別是生長激素水平。

糖皮質激素作為強效的免疫抑制劑，除了主要通過經典的基因組機制發揮作用外，也可以通過非基因組機制作用發揮快速效應。而非基因組效應包括特異性非基因組效應和非特異性非基因組效應，前者主要通過細胞膜上的糖皮質激素受體介導，而后者通常在類固醇濃度較高時發生，由于類固醇激素本身具有的親脂性，使其可在細胞膜脂質中發生蓄積，從而通過影響膜的流動性或者影響膜蛋白的功能（如對離子通道或膜受體蛋白的影響），產生非特異的快速效應。這種快速效應的強度與激素濃度之間存在劑量依賴關系。

3 糖皮質激素對AECOPD的影響

慢性阻塞性肺病急性加重期（AECOPD）由于氣管狹窄、黏液分泌、黏膜水腫、氣流阻塞，引起氣道阻力增加，通氣功能障礙，從而引起缺氧和二氧化碳潴留而導致呼吸衰竭。AECOPD時，患者氣道粘膜和痰中的炎性細胞、炎性介質水平顯著增高。病理可見大量中性粒細胞，黏膜充血、水腫、變性壞死和潰瘍形成，基底部肉芽組織和機化、纖維組織增生導致管腔狹窄，氣管壁損傷-修復過程反復發生，氣管結構重塑，膠原含量增加，瘢痕形成。激素作為一種脂溶性分子，易于通過細胞膜進入細胞，它主要通過抑制中性粒細胞、巨噬細胞及嗜酸性粒細胞等的活化，抑制磷酸酯酶A2的活性，減少花生四烯酸的形成，抑制白三烯和前列腺素類介質的合成和釋放，干擾各種細胞因子和血小板活化因子等介質引起的炎癥反應從而舒張氣道，并可通過腺苷酸環化酶增強β2受體激動劑的效應來降低氣道的高反應性[5]。糖皮質激素治療AECOPD有以下作用：①減輕氣道黏膜的炎癥、水腫及分泌物亢進；②上調β2腎上腺素受體激動劑的敏感性；③降低氣道的高反應性；④減少氣流受限，推遲并發癥的產生，延長患者生命。多項循證醫學研究表明，全身應用皮質激素可以縮短病程，促進病情緩解，改善肺通氣，促進肺功能的恢復，緩解氣喘、呼吸困難、咳嗽咳痰等癥狀[6]。GOLD及我國COPD防治指南均將皮質激素定為輕、中或重度AECOPD的常規治療。短期應用糖皮質激素治療療效已經得到肯定，但全身應用皮質激素的不良反應是顯而易見的。COPD患者多是老年人，常合并其他系統的疾病，全身使用糖皮質激素可引起包括精神障礙、骨致疏松、升高血糖等的很多副作用[7]，限制了其在臨床的應用。

4 吸入糖皮質激素在AECOPD治療中的應用

吸入糖皮質激素具有較強的局部抗炎作用和較小的全身副作用。目前，吸入激素對AECOPD的治療得到了大家的共識[8]。霧化吸入較全身用藥安全性好，藥物不良反應小，避免由于全身用藥產生的下丘腦一垂體、腎上腺皮質軸的抑制，且能達到直接進入呼吸道與細胞內糖皮質激素整體結合，形成有活性的受體-類固醇復合物，促進炎性細胞凋亡、降低氣道高反應性，減輕肺毛細血管滲漏、減輕氣道水腫。同時緩解支氣管痙攣，改善呼吸困難，并可有效預防氣道炎癥和氣道重構，減少口服激素的不良反應。

布地奈德是新合成的一種非鹵素的吸入糖皮質激素，有較高的糖皮質激素受體結合力，抗炎作用強，同時具有高親脂性，適當的水溶性特點。目前認為足量布地奈德吸入通過細胞漿激素受體（經典途徑）和細胞膜激素受體（非經典途徑）起到快速抗炎作用[9]。非經典途徑起效快，它首先穿過細胞膜，與細胞質內激素受體結合，隨后進入細胞核發揮抗炎作用。未與激素受體結合的布地奈德可與長鏈不飽和脂肪酸通過酯化形成復合物而無活性，當激素受體從細胞核內出來后，該復合物又通過脂解作用游離，與激素受體結合，再進入細胞核而起到抗炎作用，使它在細胞內形成一個小的蓄水池，客觀上延長了在肺部的儲留時間，從而加強了肺部局部抗炎效果，而且這種獨特的作用僅在肺部組織細胞中發生，在血中布地奈德會被迅速清除掉，從而不會加大全身副作用[10]。布地奈德局部抗炎作用具有良好的選擇性，霧化吸入可減少呼吸道黏膜水腫及黏液分泌，并收縮血管，抗炎抗過敏，從而達到緩解喘息癥狀的目的，縮短病程。吸入皮質激素的局部不良反應主要是口干、咽喉不適、口腔念珠菌病和聲音嘶啞等。相關研究提示短期應用對骨代謝、空腹血糖各項指標無明顯影響[11]。

2003年Mirici等[12]研究了布地奈德組（4mg/12h）和甲基強的松龍組（40mg/12h），比較FEV1、PEF和動脈血氣分析等指標變化，改善率無差別。2007年Gunen等[13]比較布地奈德組（l.5mg/6h）、甲基強的松龍組（40m/24h）和安慰劑對照組，用激素的2組患者均較單獨使用支氣擴張劑的安慰劑組更明顯改善氧分壓、FEV1、FVC等評價指標，但使用激素的2組間卻無明顯差別。錢朝霞等[14]認為布地奈德霧化吸人可以取代全身使用激素治療AECOPD患者，尤其在全身使用激素有明顯禁忌時，布地奈德較大劑量較小劑量能取得更好的效果[15]。而國外相關研究表明，霧化吸入布地奈德8mg/d與靜脈應用潑尼松龍40mg/d的療效相當。由此可見，霧化吸入布地奈德改善慢性阻塞性肺疾病患者的氣流受限和氣體交換功能以及動脈血氧分壓等同靜脈、口服激素等相似，而不良反應遠低于后者，可以作為慢性阻塞性肺疾病患者靜脈或口服激素的替代途徑。

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編輯/王敏