高齡不孕婦女IUI臨床妊娠的不利影響因素分析

摘要：目的 分析影響高齡不孕婦女IUI獲臨床妊娠的不利因素，并找出高齡婦女轉變助孕方式的時機。方法 回顧佛山市婦幼保健院生殖中心自2008年1月～2012年1月行IUI助孕325對夫婦550個IUI周期的資料，統計分析女方不同年齡段、不孕類型、不孕年限、接受IUI的周期數、3種促排卵周期和自然周期對高齡婦女IUI臨床妊娠率的影響。結果 ≧40歲組臨床妊娠率明顯低于35～36歲組（P=0.028）；≧5年組臨床妊娠率明顯低于1～2年組（P=0.037）； HMG/麗申寶促排卵周期臨床妊娠率明顯高于自然周期和CC/CC+HMG周期（P值分別為0.012、0.020），40歲及以上患者使用CC/CC+HMG促排卵共21周期，未見有臨床妊娠，而HMG/麗申寶促排卵周期臨床妊娠率為9.0%（6/67）；≧40歲且不孕年限≧5年婦女行IUI助孕共有33周期，僅有1例獲臨床妊娠，妊娠率為3.0%（1/33）；≧40歲婦女接受第3次及以上助孕周期共15周期，未有獲臨床妊娠者。結論 不孕年限及促排卵方案是影響高齡婦女IUI獲臨床妊娠的重要因素，40歲以上患者通過IUI的獲臨床妊娠率機會低下。高齡婦女行IUI建議使用Gn促排卵，避免使用CC，進行2個周期的IUI助孕治療后可考慮轉其他助孕方式，特別是對不孕年限≧5年或40歲及以上婦女；不孕年限達5年或者以上，并且患者≧40歲，則建議直接行IVF/ICSI助孕。

關鍵詞：人工授精；年齡；促排卵；不利影響因素

由于各種因素，現代社會婦女推遲妊娠時間，導致高齡不孕婦女的人數越來越多。隨著年齡增長，臨床妊娠率逐漸下降。高齡婦女無論是通過自然妊娠還是通過輔助生殖技術助孕獲得妊娠，其臨床妊娠率都較低。促排卵后行人工授精（intrauterine insemination ，IUI）通常作為不孕婦女助孕的第一選擇[1]，但女性35歲以后IUI妊娠率開始下降，40歲以后下降更加明顯[2]。所以35歲以上婦女，特別是對于40歲以上的婦女，她們應該得到最快速以及最有效的助孕治療。本文回顧分析各種影響高齡不孕婦女IUI獲臨床妊娠的因素，期望對提高高齡婦女IUI治療的成功率有所幫助，并指導高齡不孕婦女助孕方式選擇。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本中心2008年1月～2012年1月35歲以上婦女行IVF-ET助孕550例（35～48歲），325對夫婦。（入組條件：①女方年齡歲≥35歲；②不孕年限≥1年；③通過子宮輸卵管造影、宮腔鏡或腹腔鏡檢查證實至少一側輸卵管通暢；④女方不孕病因為宮頸因素、排卵障礙、輕度子宮內膜異位癥；男方為精液異常， 包括少、弱畸形精子癥、液化異常等；以及性交障礙和不明原因不孕等）。

1.2方法

1.2.1 IUI利用自然周期或者促排卵周期，用來促排卵的藥物有人絕經期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）、麗申寶、克羅米芬（clomiphene，CC）或者（letrozole，LE），當卵泡達到18mm或者出現尿黃體生成素峰時，肌注人絨毛膜促性腺激素（chorionic gonadotropin ，HCG）10 000 IU誘發排卵。注射HCG次日早上行IUI，IUI后第2dB超看排卵情況。

1.2.2精液的采集和處理 按照世界衛生組織標準程序收集和制備精子。禁欲3～7d，手淫法采集精液于取精杯中，置于37℃的CO2培養箱里液化約30min，進行精液常規檢查后，采用密度梯度離心法處理，收集質量好、速度快的精子懸液約0.5ml行IUI。

1.2.3所有婦女均接受黃體支持，排卵后當日開始2次/d口服地屈孕酮10mg，或每3d肌注hCG 2000IU，共3 次。14d后檢驗血HCC水平了解是否妊娠，妊娠3w后超聲檢查妊娠囊數日及胎心搏動，觀察到妊娠囊即確定為臨床妊娠，并隨訪至出生。

1.3統計學處理 采用SPSS13.0軟件包對數據進行統計學處理，計數資料應用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

收集到35歲及以上不孕夫婦325對，共550個周期的臨床資料， IUI臨床妊娠率為 11.6%（64/550），累積妊娠率為19.7%（64/325）。分別比較女方不同年齡、不孕類型、不孕年限、、接受IUI的周期數、3種促排卵周期和自然周期對高齡婦女IUI臨床妊娠率的影響。

按女方年齡分成三組 ，隨著年齡增高，臨床妊娠率下降，差異有顯著性 （P=0.028），≧40歲組臨床妊娠率明顯低于35～36歲組（P=0.023），其余組間兩兩比較未見明顯差異。

按不孕類型分為原發不孕組和繼發不孕組，兩組之間臨床妊娠率無明顯異常（P=0.412）。

按不孕年限分為三組，隨著不孕年限增加，臨床妊娠率下降，差異有顯著性 （P=0.037），≧5年組臨床妊娠率明顯低于1～2年組（P=0.010），其余組間兩兩比較未見明顯差異。≧40且不孕年限≧5年婦女行IUI助孕共有33周期，僅有1例獲臨床妊娠，妊娠率為3.0%（1/33）。

按IUI周期次數為三組，三組間臨床妊娠率無明顯差異；≧40歲婦女接受第3次及以上助孕周期共15周期，未有獲臨床妊娠者。

按促排卵周期、自然周期分為4組，HMG/麗申寶周期臨床妊娠率明顯高于自然周期和CC/CC+HMG周期（P值分別為0.012和0.020），其余組間兩兩比較未見明顯差異。40歲及以上患者使用CC/CC+HMG促排卵患者21例，自然周期4例，LE周期5個，均未見有臨床妊娠，而HMG/麗申寶促排卵周期臨床妊娠率達9.0%（6/67）。見表1。

3 討論

隨著年齡的增長，女性生育能力逐漸下降。其主要原因是，高齡婦女卵泡數量和質量的下降[3]。高齡婦女細胞調控缺陷，卵細胞能量衰竭及聚積過多對細胞有損失作用的過氧化物，導致卵子質量下降[3]。我們對35歲及其以上婦女進行研究，結果發現，不同年齡段的高齡婦女IUI助孕臨床妊娠率隨年齡上升降低，40歲及其以上婦女妊娠率明顯低于35～36歲患者，提示40歲以上患者通過IUI的獲臨床妊娠率機會低下。IUI并不是最合適≧40歲患者的助孕方式，她們應該得到最有效和最快速助孕方案，IVF/ICSI可能更適合于這群患者[4]。

不孕年限與IUI的臨床妊娠率存在相關關系[2，5]，不孕年限達4～6年IUI助孕臨床妊娠率明顯下降。我們的研究發現不孕年限達5年及其以上的患者，IUI臨床妊娠率明顯降低。這可能與隨著不孕年限增加，患者的年齡隨之增長，不孕因素持續作用時間過長，并可能在原來不孕基礎上疊加其它不孕因素，導致不孕因素復雜化。Merviel等[6]認為不孕年限超過4年時行體外受精-胚胎移植治療是更好的選擇。盡管不孕年限不能作為試管嬰兒助孕的指征，但是不孕年限達5年，并且患者年齡比較大時，行2周期IUI助孕后盡快轉試管嬰兒助孕。不孕年限達5年或者以上，并且患者≧40歲，則建議直接行IVF/ICSI助孕。

IUI是否需要促排卵目前仍有爭議，王冰松等[7]認為在AID中，自然周期和促排卵周期臨床妊娠率無差異。但更多的研究趨向于促排卵周期的臨床妊娠率明顯高于自然周期[8，9]，我們的研究結果也發現促排卵周期行IUI臨床妊娠率增加，而與前者不同的是，高齡婦女CC促排卵周期臨床率并無增高，而HMG或者麗申寶促排卵周期臨床妊娠率增高。特別是對40歲及其以上婦女，接受CC或者CC聯合HMG周期促排卵周期共有21個，但未有1例患者獲臨床妊娠，而HMG促排卵的臨床妊娠率可達9.0%。CC因其安全性及方便性廣泛應用于促排卵，而在高齡及卵巢儲備功能低下的患者，小劑量HMG或者麗申寶在促排卵也是比較安全的，特別是對于40歲以上的患者，并未發現卵巢過度刺激綜合征及多胎妊娠患者。故在高齡患者中，首選的促排卵藥物應該為麗申寶及HMG，如果患者卵巢儲備功能好，或者是多囊卵巢綜合征，則可選用LE促排卵，而CC則不建議用于高齡不孕婦女。

有學者研究發現，年輕患者3次IUI臨床妊娠率無明顯差異[10]。我們的研究結果中，高齡患者第三次及以上IUI臨床妊娠率盡管同第一、二次臨床妊娠率無顯著差異，但有低于第一、二次IUI的趨勢（其中第一二次分別為13.0%、12.0%，第三次為7.1%），并且3周期的累積妊娠率僅有19.7%，提示高齡患者隨著IUI次數的增加，每周期的臨床妊娠率下降。特別是對于40歲以上的患者，接受第三次及以上IUI有15周期，但是沒有一個患者獲得臨床妊娠，所以建議40歲患者行2次IUI后即可考慮轉IVF助孕，以免耽誤患者時間。但是對于35～36歲的患者，可考慮接受3周期IUI助孕治療，而37～39歲患者則還需要根據其他情況綜合考慮。

綜上所述， 35歲及其以上婦女，隨著年齡進一步上升IUI臨床妊娠率下降非常明顯，40歲以上患者通過IUI的獲臨床妊娠率機會低下。高齡婦女行IUI建議使用Gn促排卵，避免使用CC，進行2個周期的IUI助孕治療后可考慮轉其他助孕方式，特別是對不孕年限≧5年或40歲及以上婦女。不孕年限達5年或者以上，并且患者≧40歲，則建議直接行IVF/ICSI助孕。高齡患者IUI助孕3周期及其可能存在臨床妊娠率下降風險，仍待大量樣本觀察。

參考文獻：

[1]Harris I D， Missmer S A， Hornstein M D. Poor success of gonadotropin-induced controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination for older women[J]. Fertil Steril，2010，94（1）：144-148.

[2]許詠樂，張艷，李嶸，等. 1，030個宮腔內人工授精周期的女方因素分析[J]. 生殖醫學雜志，2013，22（2）：110-113.

[3]Tsafrir A， Simon A， Margalioth E J， et al. What should be the first-line treatment for unexplained infertility in women over 40 years of age - ovulation induction and IUI， or IVF [J]. Reprod Biomed Online，2009，19 Suppl 4：4334.

[4]Wiser A， Shalom-Paz E， Reinblatt S L， et al. Ovarian stimulation and intrauterine insemination in women aged 40 years or more[J]. Reprod Biomed Online，2012，24（2）：170-173.

[5]李欣，張軍強，武恂，等. 929周期宮腔內夫精人工授精臨床因素的分析[J]. 中國婦幼健康研究，2011，22（5）：642-644.

[6]Merviel P， Heraud M H， Grenier N， et al. Predictive factors for pregnancy after intrauterine insemination （IUI）： an analysis of 1038 cycles and a review of the literature[J]. Fertil Steril，2010，93（1）：79-88.

[7]王冰松，孫緒磊，袁水橋，等. 供精人工授精周期妊娠率相關因素及妊娠結局分析[J]. 實用婦產科雜志，2009，25（11）：678-680.

[8]耿薔，全松，郭遂群，等. 來曲唑等4種促排卵藥物用于宮腔內人工授精的療效比較[J]. 實用婦產科雜志，2011，27（3）：187-190.

[9]盧興宏，陸杉，倪運萍，等. 促排卵治療及排卵數目對夫精人工授精治療結局的影響[J]. 廣東醫學，2012，33（23）：3607-3609.

[10]郝翠芳，陳子江，曲慶，等. 影響不孕婦女IUI治療成功率的因素分析[J]. 生殖與避孕，2005，06：344-347.

編輯/哈濤