糖尿病神經病變藥物治療探討

摘要：糖尿病神經病變（DN）是糖尿病最常見、最復雜的慢性并發(fā)癥之一。可累及中樞神經和周圍神經，以周圍神經（DPN）尤為常見，具有發(fā)病率高出現早的特點，是一個多因素綜合作用的復雜過程，這些因素包括代謝紊亂、循環(huán)障礙，維生素缺乏，神經生長因子的抗體識別錯誤，氧自由基損傷，免疫失調，糖化血紅蛋白的沉積，高胰島素血癥，應激以及糖尿病提早衰老等。臨床治療較棘手，積極控制血糖并保持穩(wěn)定在適當水平是預防和治療包括糖尿病神經病變在內的慢性并發(fā)癥的基石。在此基礎上可采取病因治療和對癥治療，病因治療主要是以糖尿病神經病變發(fā)病機理的治療，包括控制血糖，血脂等。對癥治療主要是控制疼痛，自主神經病變，中樞神經病變等。DPN的防治①積極控制血糖，減少對DPN的發(fā)病因素，②藥物治療以單藥和聯(lián)合用藥治療，同時也可應用理療和中藥治療，均能取得較好的療效。

關鍵詞：糖尿病，糖尿病神經病變，糖尿病周圍神經病變；藥物治療

糖尿?。―M）是一種常見的內分泌代謝性疾病，而糖尿病神經病變（DN）是糖尿病最常見和最復雜的并發(fā)癥之一，是引起全身神經病變的重要病因，表現形式多種多樣，主要以周圍神經病變、自主神經病變、顱神經病變、中樞神經病變等，其中周圍神經病變（DPN）是最主要的表現形式。嚴重的神經病變患者有發(fā)生足潰瘍和遠端肢體截肢的風險，普查顯示糖尿病足是遠端截肢的主要因素之一，美國每年大約有8萬因血管神經病變造成截肢，因此DPN患者在生理和心理上均影響患者的生活質量。雖然DN在發(fā)病機制研究上有了進一步的進展，但仍未研究明確，多數學者認為是高血糖，脂代謝紊亂，血管病變等多種因素共同導致細胞結構異常，發(fā)生氧化應激損傷，線粒體功能障礙等而導致神經細胞凋亡所造成的病變[1]。

目前在治療DN的方面還沒有根治的方法，積極控制血糖并保持穩(wěn)定在適當水平是預防和治療包括糖尿病神經病變在內的慢性并發(fā)癥的基石[2，3]。在此基礎上可采取病因治療和對癥治療[4]，病因治療主要是以糖尿病神經病變發(fā)病機理的治療，包括控制血糖，血脂等。對癥治療主要是控制疼痛，自主神經病變，中樞神經病變等。本人就目前糖尿病神經病變所用藥物治療作以概述：

1促進微循環(huán)改善的藥物

1.1前列腺素E1（PGE1）極其類似物 該藥是一種活性較強的生理活性物質，有明顯的擴張外周血管、抑制血小板聚集，增加神經內膜血流，促進神經組織增生，有效地改善神經血管的供血及代謝，改善糖尿病神經病變的自覺癥狀及神經傳導速度，有效改善微循環(huán)，改善神經病變的癥狀[5]，如前列地爾（凱時），西洛它唑等。

1.2血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體阻滯劑（ARB） 能通過增加神經血流量和神經內毛細血管密度，阻止AII的產生和緩激肽的衰減，從而改善神經缺血缺氧，促進血管擴張。

1.3尼莫地平為鈣離子拮抗劑 可阻斷鈣離子向血管平滑肌內流，使周圍血管擴張，從而能增加神經末梢周圍血流量，同時也可改善神經突觸前腎上腺素能反應，對神經有直接保護作用，所以可有效地緩解DPN患者周圍神經缺血缺氧狀況[6]，可聯(lián)合應用彌可保。

1.4 α-腎上腺能受體阻滯劑 具有擴張小動脈，微動脈，緩解微血管痙攣，改善微循環(huán)灌注和組織缺氧，如酚妥拉明。

1.5膽堿受體阻斷藥 能解除血管痙攣，改善微循環(huán)，對抗凝血酶的抗凝作用，并抑制血栓素形成，降低血粘度，從而改善神經組織缺血、缺氧狀態(tài)，促進周圍組織功能恢復。如山莨菪堿（654-2）同時可聯(lián)用甲鈷胺。是一種較有效的治療方法。

1.6其他 如抗血小板藥物。

2抗氧化劑藥物

氧化應激與抗氧化劑功能失調對糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生起重要作用，因此應用抗氧化劑可從發(fā)病機制上有效的治療糖尿病并發(fā)癥。

2.1硫辛酸 是一種強效抗氧化劑藥物，可激活丙酮酸脫氫酶，使磷酸激酶/肌醇和ATP/ADP之比恢復正常，消除自由基，減弱氧化反應[7]，加快神經傳導速度，使神經肽γ神經生長因子及P物質恢復正常，從而有效緩解或消除DPN癥狀[8，9]。

2.2依達拉奉 是具有捕獲羥自由基活性的抗氧化劑，可對抗自由基與鐵離子引起的脂質過氧化活性，抑制血管內皮細胞損害，減輕組織缺血及損傷，改善神經缺氧，改善神經傳導，從而減輕神經功能損害。該藥可顯著改善糖尿病周圍神經病變患者的感覺異常及神經傳導速度。

2.3其他藥物 如維生素E，維生素C，谷胱甘肽等可減少自由基形成，降低脂質過氧化，緩解內皮功能紊亂。尤以維生素C（L-抗壞血酸）和維生素E通過降低血粘度，軟化血管壁和保護神經細胞，對糖尿病神經病變起到輔助治療作用。

2.4醛糖還原酶抑制劑（ARI） ARI可抑制氧化應激導致的炎癥[10]，如糖尿病并發(fā)癥，ARI對糖尿病多神經慢性并發(fā)癥有防治作用，常用藥物：依帕司他等。

依帕司他為體內多元醇代謝系統(tǒng)中重要的醛糖還原酶抑制劑，可通過抑制醛糖還原酶的活性，顯著減少細胞內山梨醇的合成，減少山梨醇和果糖在周圍神經組織的沉積，可有效的改善糖尿病神經病變[8]。

3營養(yǎng)神經藥物

3.1神經生長因子（NGF） 可使感覺神經元和交感神經元增大，加快有絲分裂，是神經細胞數增加，可誘導神經纖維定向生長，同時可增加神經元存活數量，刺激神經元胞體和樹突發(fā)育，對損傷的神經元有保護作用，也就是具有神經營養(yǎng)作用，神經保護作用，促神經能量代謝，NGF不但能調節(jié)神經系統(tǒng)功能 ，同時也是一種免疫調節(jié)因子，能改善周圍神經病變所引起的肢體疼痛[11]。

3.2甲基維生素B12（甲鈷胺） 維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶，其參與神經細胞內用于組成軸突的結構蛋白合成，也就是通過甲基化的功能參與體內甲基轉移的作用，參與核酸、蛋白質及卵磷脂的合成，并促進髓鞘形成和軸突再生，從而修復受損神經細胞，改善神經傳導速度，試驗證實該藥對于DPN有明顯的防治作用，特別是對周圍感覺神經損害的療效更佳，治療有效率為96.9%[12-14]，目前已經成為治療DPN的常規(guī)用藥。

3.3維生素B6及其中間代謝產物 吡多胺能抑制自由基形成，減少脂質過氧化反應及蛋白質糖基化反應，保護高糖紅細胞中Na+-K+-ATP酶的活性，維生素B6的活化形式磷酸吡多醛可抑制血小板聚集于血液凝固，減少血管內皮細胞形態(tài)上的改變，從而在一定程度上減緩血管功能障礙引起的神經退行性改變，而改善周圍神經病變的癥狀。

3.4小牛血去蛋白提取物 是以小牛血為原料制備的小分子肽，核苷酸和寡肽類物質，能夠直接激活丙酮酸脫氧酶，使細胞在缺氧狀態(tài)下利用葡萄糖，增加細胞氧的攝入，使ATP生成增加，減少細胞無氧酵解，促進神經細胞髓鞘代謝及再生作用，從而減輕DPN癥狀。

4痛性糖尿病神經病變的藥物治療

痛性糖尿病神經病變在糖尿病人群中，發(fā)病率大約為10%～20%，其中有40%～60%人有明確的神經病變史，這些慢性疼痛癥狀常在夜間加重，使患者非常痛苦，可由焦慮而產生嚴重抑郁，因此，近年來對在治療糖尿病神經病變所造成的疼痛受到廣泛關注，2011年美國神經病學會（American Academy of Neurology，AAN）收集了大量臨床證據，制定了治療痛性糖尿病神經病變指南，為DN的疼痛治療提供了很好的循證醫(yī)學支持，《指南》中推薦的藥物主要包括以下幾種：抗驚厥藥，抗抑郁藥，阿片類及其他外用藥。

4.1抗抑郁藥 包括丙咪嗪，阿米替林等，阿米替林對于夜間疼痛的睡眠紊亂患者具有較好療效，初始10～25mg，睡前服用，根據耐受性可逐漸增至100～150mg/d。

4.2抗驚厥藥 包括卡馬西平，加巴噴丁，托吡酯，類罌粟堿，苯妥英鈉等，卡馬西平治療糖尿病外周神經病變（DPN）的閃電樣痛有肯定的療效，初始200mg/d，每12h增加100mg，最大劑量1200mg/d。加巴噴丁作為治療神經痛的一線藥物，臨床證實有效，初始劑量第1～2d睡前服用300mg，3～4d bid，5～6d tid，根據耐受性增至最大劑量3600mg/L。（腎功能損害時減量）。

托吡酯通過與γ-氨基丁酸受體作用，增強γ-氨基丁酸活性，阻止那通道，穩(wěn)定細胞膜，從而緩解疼痛，用托吡酯治療中度和重度DPN，可是其疼痛癥狀持久緩解。新的抗驚厥藥拉科酰胺在治療DPN有較好的療效，對DPN疼痛有明顯的緩解作用，減輕疼痛和放射痛，感覺異常和異常性疼痛有明顯的減輕作用。

4.3抗心律失常藥物 利多卡因，美西律通過阻滯鈉通道，穩(wěn)定細胞膜達到鎮(zhèn)痛作用。

4.4其他藥物 如阿片類藥物等。

5中藥治療

血塞通[4]、銀杏達莫[15]，丹參，川芎嗪，葛根素，參麥、燈盞花等注射液[16]以及中藥熏蒸[17]在國內也有報道在治療DPN中有非常好的療效。

總之，糖尿病神經病變影響了50%～60%的糖尿病人群，并發(fā)較高的致殘率，導致生活質量下降，所以血糖控制是唯一病因治療方法。

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