HLA與自身免疫性疾病關聯性的研究進展

人類主要組織相容性復合體HLA（Human major histocompatibility complex or Human leucocyte antigen）復合體，是位于人類第6號染色體短臂上的一組緊密連鎖的基因群，是迄今發現最具有多態性的基因群。其全部基因的測序發表于1999年10月的Nature雜志[1]。共顯性等位基因遺傳，是構成HLA基因復合體高度多態性的主要遺傳特點。HLA基因產物與免疫應答，免疫調節密切相關，研究HLA系統是-門新興的、正在迅速發展的學科，它在器官移植、疾病的關聯、法醫學、人類學等領域得到了廣泛的應用。本文旨在對近年來有關HLA與免疫系統性疾病關聯性的研究進展做一綜述。

疾病關聯基因被分為易感或抵抗基因，分析HLA與疾病相關性不僅有助于了解遺傳因素在發病中的作用，而且對于診斷、預防和預后判斷都有重要意義。近年來，隨著免疫系統性疾病的日益增多，對疾病發病過程中遺傳易感因素的作用已得到人們的廣泛重視，HLA與免疫系統性疾病的關系也日益成為研究的熱點。

1 HLA與AIDS

艾滋病（人類獲得性免疫缺陷綜合征，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的一種繼發性免疫缺陷病。HLA在HIV抗原識別，淋巴細胞毒效應和AIDS自身免疫中起著非常重要的作用。文獻報道 HIV 的感染能導致 T淋巴細胞上 CD38 和 HLA-DR 分子的表達比例顯著增高， HIV 感染者 CD38 在 CD+8 T細胞上的表達顯著升高，提示預后不良。HIV與機體的作用是一個復雜的過程，HLA 的多態性決定了HIV感染后的不同發展過程。認清HLA的多態性與HIV 感染后不同發展進程的關系，有助于改善人群中HIV感染情況下及對HIV感染者在HIV感染早期采取有效的治療措施，延長感染者的生命。

2 強直性脊柱炎

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種多發于青壯年男性（男女比例約3：1）并以中軸關節慢性炎癥為主的原因不明的自身免疫性疾病。HLA-B27與AS 的相關性是迄今為止已知的HLA與疾病的關聯中最強的和最典型的，其相對危險度達87.4%。家系分析提示在HLA-B27陽性的AS患者一級親屬中，診斷 AS 的重要輔助手段。HLA-B27陽性者占31.3%，并且這些親屬患AS 的危險性高出正常家庭對照組的10.8倍 。目前己在AS患者中檢測到B2701、B2702、B2703、B2704、B2705、B2707和B2710亞型，其中亞洲人AS 患者與B2705、B2704、B2707關聯，白種人AS 患者與B2705、B2702相關。由此可見，HLA-B27與AS有一定的相關性。

3 系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種與遺傳、環境、內分泌和自身免疫系統紊亂等多種因素有關的自身免疫性疾病。近年來的研究表明，遺傳因素在SLE的發病中起決定性作用。HLA是迄今發現的最具多態性的遺傳系統，與SLE有關的主要是HlA-Ⅱ類基因，HLA-Ⅱ類基因座在HLA-D區，包括HLA-DQ、DR、DP 3個亞區，已知HLA-DQ的多態性與SLE自身抗體的產生關系最密切。SLE自身抗體產生的前提是淋巴細胞活化，且具有HLA-DR限制性。體外實驗表明，HLA-DR限制性T細胞克隆（26G11）與HLA-DR匹配的正常人B細胞培養后，可以產生大的IgM 類抗DNA自身抗體，而與活動期SLE患者HLA-DR相匹配的B細胞可以自發地產生大量的在SLE發病中起重要致病作用的IgG類抗DNA 自身抗體，而非活動期SLE患者的B細胞則產生少量的此類抗體。研究發現，SLE的CD4+/CD8+ 比值降低，并且與CD8+ T細胞（非CD4 T細胞）上HLA-DR的表達顯著相關，是反映治療效果很好指標。

4 自身免疫性糖尿病

糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢，據初步估計，我國現有近3000萬糖尿病患者。目前已明確其主要的疾病易感基因位于人類組織相容性復合體的第Ⅱ類基因區中，DM1的發病和MHC的產物-人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）有關，HLA提供了DM1約50%的遺傳易感性，是DM1的主要易感性位點。近來有關HLA與1型糖尿病的研究熱點主要集中在DQ上，最新發現DQ 鏈變異體與1型糖尿病關系更密切，DQ-57非天門冬氨酸和DQ-52精氨酸可明顯增強1型糖尿病的易感性。HLA-DR基因家族包括1個DRA 和2～5個DRB基因座，其中DRB1、DRB3、DRB4和DRB5為功能基因，不同個體所攜帶的DRB基因座數目有差異。DR與DM1的易感性密切相關，但DR/DQ 基因型雜合危險性更高[2]。糖尿病是一種異質性的多基因遺傳病，由于HLA 的多基因性及多態性，HLA 與糖尿病的相關性因種族不同而異。

綜述，HLA與疾病的相關性研究已經加深了人們對疾病遺傳易感性的認識，一些威脅人類生命的自身免疫性疾病如AIDS，SLE等也已經從HLA相關性研究方面取得進展。

參考文獻：

[1]The MHC Sequencing Consortium：Complete sequence and the gene map of a human major histocompatibility comple[J].Nature，1999，401（6756）：921-923.

[2]Shang H， Zhang Z， Jiang Y， et al. Activation and coreceptor expression of T lymphocytes in HIV/ AIDS patients of China[J].Clin Immunol， 2005， 25（ 1） ： 68- 72.編輯/王敏