PDGF/PDGFR對發育影響的研究進展

摘要：近年來，隨著分子生物學的發展及基于基因調控水平的研究，使得我們對PDGF/PDGFR在發育中的作用了解更加深入。本文在現有國內外研究資料的基礎上，對PDGF/PDGFR在發育方面的作用進行綜述。

關鍵詞：PDGF ；受體； 發育

血小板衍生化生長因子（Platelet-derived growth factor ，PDGF）是由血小板釋放的，具有強大的促進細胞分裂活性并參與細胞的增殖、遷移、生存及凋亡過程[1-2]。

1 PDGF/PDGFR在中樞神經系統發育中的作用

在哺乳動物的中樞神經系統（Central nervous system，CNS）中，少突膠質細胞位于神經突觸周圍，主要形成CNS的髓鞘并營養和保護軸突。這種少突膠質細胞由表達有PDGFR-a的祖細胞O2A分化而來，它在小鼠胚胎發育的第12.5 d就開始出現在神經上皮的室周區，并在第12.5～15.5 d增殖、遷移并參與形成神經管及脊髓[3]。研究顯示在PDGF-A缺失和PDGFR-a突變的小鼠胚胎中，O2A的增殖明顯受到抑制[4]。此外，轉基因過表達PDGF-A的脊髓神經元能夠在胚胎發育的第13～17 d劑量依賴性的促進O2A的增殖[3-4]。同樣，在PDGFRA突變的小鼠中，O2A的遷移也受到抑制。以上研究說明在PDGF信號缺失的情況下少突膠質細胞及其前體細胞的增殖和遷移受阻。PDGFR-a參與了動物CNS發育，而出生后PDGF-B及PDGFR-β亦能夠參與神經元生長，但其具體作用機制有待進一步研究。

2 PDGF/PDGFR在血管發育中的作用

血管發育中主要有兩種細胞的參與，一種是血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs），另一種是周細胞。實驗表明，血管的發育需要PDGF-B/ PDGFR-β的參與。如，PDGF-B和PDGFR-β基因敲除的小鼠在圍產期就會因過度出血、血管減少及血管形成不完全而死亡；在小鼠胚胎中， PDGF-B能夠促進表達有PDGFR-β的VSMCs及周細胞的增殖和遷移并形成新的血管內皮芽生；體外實驗中，PDGF-AA，BB，CC均可以直接誘導血管的芽生及血管內皮的形成，但PDGF的這種作用在體內還未進行驗證。盡管數據顯示VSMCs及周細胞的增殖和遷移需要PDGFR-β，但通過對基因敲除的胚胎進行研究發現：PDGF-B/ PDGFR-β信號受阻后對某些VSMCs并沒有影響。

3 PDGF/VEGF信號對胚胎造血細胞的作用

通過對果蠅胚胎造血細胞的研究發現，其遷移需要有PDGF/VEGF受體（PVR）信號的參與，并且這種胚胎造血細胞是果蠅血細胞的前體。對脊椎動物的研究顯示，PDGFB/ PDGFRB敲除的小鼠胚胎因造血細胞的遷移受阻而表現出一定的造血缺陷，但肝移植實驗證明：PDGF-B/PDGFR-β信號在胚胎造血干細胞遷移和分化中并不是必需的。

4 PDGF/PDGFR對神經嵴的作用

小鼠神經嵴細胞的發育需要有PDGFR-a的參與。若其神經嵴細胞中PDGFR-a缺失會導致上顎的形成受阻、鼻面分離、骨骼和軟骨發育缺陷及胸腺變小。基因水平減少PDGFR-a的表達及條件性的減少神經嵴細胞中PDGFR-a表達的胚胎會表現出嚴重的心臟發育缺陷。

5 PDGF/PDGFR在器官發育過程中的作用

早期，PDGF促進間質的生成：胚胎早期睪丸、腎、腸、皮膚及肺的發育需要PDGFR信號介導的間質生成的參與。早期器官發育結束后，PDGF對表達有PDGFR的細胞發揮促遷移和分化的作用，這提示在后期PDGFR對器官的形態形成具有誘導或支持作用。

通過對PDGFR-a缺失的小鼠胚胎表型分析發現：在體節和骨骼發育過程中，PDGF也同樣發揮著重要的作用。PDGFR-a缺失的小鼠胚胎其體節比野生型小鼠的體節小。此外，實驗數據顯示：PDGF在骨骼的生長中能夠誘導軟骨細胞的分化。PDGF-AA及-BB是促軟骨生成的物質，它能促進軟骨細胞分化但和其增殖無關。

參考文獻：

[1] Joe Eun Son， Hyein Jeong， Heejoo Kim， et al. Pelargonidin attenuates PDGF-BB-induced aortic smooth muscle cell proliferation and migration by direct inhibition of focal adhesion kinase[J].Biochemical Pharmacology， 2014， 89（2）： 236-245.

[2] Marius Vantler， Bijoy Chandapillai Karikkineth， Hiroshi Naito， et al. PDGF-BB protects cardiomyocytes from apoptosis and improves contractile function of engineered heart tissue[J]. Journal of Molecular and Cellular Cardiology ， 2010，48（6）： 1316-1323.

[3] S. Mitew， C.M. Hay， H. Peckham， et al. Mechanisms regulating the development of oligodendrocytes and central nervous system myelin[J]. Neuroscience， 2013.

[4] T.Ogata， T.Ueno， S.Hoshikawa， et al. Hes1 functions downstream of growth factors to maintain oligodendrocyte lineage cells in the early progenitor stage[J]. Neuroscience， 2011，176（10）：132-141.編輯/張燕