PICALM基因多態性與阿爾茨海默病相關性研究

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年癡呆的最常見類型，臨床表現為記憶障礙、抽象思維和計算力損害、人格和行為改變等。以神經炎性斑（NP）、神經原纖維纏結（NFT）及β-淀粉樣蛋白變性 （Aβ）為典型病理特征。目前AD病因還未完全清楚，主要認為是由環境因素和遺傳因素相互作用所致，但隨著遺傳分子生物學的發展，人類開始從基因層面來尋找AD的發病機制。隨著研究的進行，有學者發現磷脂酰肌醇結合網格蛋白組裝蛋白基因（phosphatidylinositol-binding clathrin assembly，PICALM）與AD有關。我們就PICALM基因多態性與阿爾茨海默病的相關性研究進展作一綜述。

1 PICALM基因介紹

PICALM基因位于染色體11q14.2位點，最初被稱為網格蛋白裝配淋巴粒細胞白血病基因（CALM）[1]，含有652個氨基酸，首先在急性淋巴及髓細胞白血病中罕見的基因異位研究中被發現。

PICALM能夠促進網格蛋白突觸小泡的形成，其編碼產物picalm蛋白參與網格蛋白介導的內吞作用（CME） [2]。而CME在蛋白質、脂類等大分子物質如營養素、生長因子和神經遞質等胞內運輸中是不可或缺的。細胞培養試驗表明全長β-淀粉樣前體蛋白（APP）來自于通過CME的細胞表面，抑制CME能夠減少APP的細胞內攝作用，減少Aβ的產生和釋放。增加的突觸活動能夠提高突觸囊泡蛋白的內吞作用，并通過研究工作的進行在活體中找到了證據，證明了由突觸活動增加激發的CME能驅使更多的APP進入胞吞后的胞內區，從而導致Aβ的產生和釋放。而Aβ在腦內沉積后的毒性作用造成的神經退行性變與AD有關。因此，PICALM可能通過經由內吞途徑的APP過程導致Aβ水平的變化而影響AD的發病。

2 PICALM在AD發病中的作用

2.1記憶功能PICAL損害是AD的特征性臨床表現，在早期即可出現。海馬和內嗅皮層作為記憶神經環路的核心腦區，在AD早期即可出現結構和功能異常，包括海馬體積萎縮、激活減低、功能連接異常等。目前在臨床廣泛運用的神經影像技術研究顯示，PICALM風險基因攜帶者海馬體積減小、內嗅皮層變薄。這表明，PICALM與記憶相關腦區的結構損害有關。

2009年，兩項大樣本的全基因組關聯性研究（GWAS）引起全世界研究者的廣泛關注[3，4]。這兩項研究均為多中心研究，研究人數迄今為數最多，發現PICALM與遲發性AD（LOAD）具有相關性，隨后在不同的種族群體中被復制。研究者在一項對1365例老年人（包括AD患者）的遺傳行為關系研究中，發現PICALM與情景記憶有關[5]。在一項對1831例老年人的縱向研究中，發現PICALM與早期認知功能下降有關[6]。

2.2 PICALM在AD發病中的作用可能由以下機制作用 ①PICALM參與CME，其基因突變產物通過影響APP經CME的降解過程，導致腦內Aβ水平增加；②腦內Aβ通過穿過血管壁進入血液內而達到清除作用， PICALM在腦組織中幾乎只表達于內皮細胞，其異常表達可能通過影響管壁內皮細胞攝取Aβ從而干擾Aβ的清除[7]；③PICALM通過影響神經遞質釋放過程中突觸小泡與突觸前膜的融合，同時破壞正常突觸囊泡循環，從而導致了突觸功能的混亂而影響AD的發生；④PICALM基因表達產物與HSV.1表達的蛋白同源，而同源蛋白可能干擾人類體內的相似蛋白的功能，從而起到干擾人體生理過程的作用，同時，同源蛋白產生自身免疫反應可損傷含人體相似蛋白的神經細胞[2]。

3 PICALM基因多態性與AD相關性研究進展

3.1張鵬等[2]利用大樣本研究發現PICALM（rs3851179）只影響海馬負功能連接；PICALM和CLU對海馬負功能連接的影響存在交互效應，表現為CLU風險基因攜帶者海馬負功能連接隨PICALM風險等位基因數量的增加而逐漸減弱，而CLU保護基因攜帶者海馬負功能連接隨PICALM風險等位基因的數量增加而逐漸增強。Harold D等[3]在西方人群相關研究中發現PICALM（rs3851179）與AD有相關性。

3.2但Ishita等[8]研究發現PICALM（rs3851179）在微血管中的表達可能會降低AD的發病風險。而毛彩霞等[9]通過對部分中國漢族人群研究，未發現PICALM（rs3851179）G/A基因多態性與AD發生有相關性。另外，Teng Jiang等[10]發現PICALM（rs592297，rs149406961， rs114553533， rs76710109）可能不會影響中國漢族人群AD的發病。

總之，有學者通過研究發現PICALM基因多態性可增加AD患病風險，而有學者則未發現PICALM與AD有明顯相關性，甚至有學者認為PICALM的表達可能降低AD發病風險。隨著研究的進行，PICALM基因多態性與AD相關性的研究正在不斷完善。PICALM基因多態性是否會增加AD發病風險；這些風險是否跟種族人群有關；PICALM是否與其他易感基因共同作用于AD發病過程，均有待進一步探究。

參考文獻：

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[10]Jiang T， JT Yu， MS Tan， et al.Genetic variation in PICALM and Alzheimer's disease risk in Han Chinese[J].Neurobiology of aging，2014，35（4）： 934-933.

編輯/哈濤