淺談阿爾茨海默病的基因因素

摘要：對于阿爾茲海默的治療目前仍就是醫(yī)學(xué)界的難題之一，通過對其易感基因的研究，不僅可以為藥物研發(fā)尋求靶標(biāo)，還可以為患者的早期干預(yù)提供依據(jù)，因此對于阿爾茲海默的易感基因的尋找及研究是至關(guān)重要。本文主要對目前報道的與阿爾茲海默相關(guān)的易感基因加以綜述。

關(guān)鍵詞：阿爾茲海默；基因因素；易感基因

阿爾茨海默病（Alzheimers'disease，AD）是一種一種進(jìn)行性認(rèn)知功能減退的神經(jīng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年人群，是老年認(rèn)知衰退的首要病因，因此俗稱為\"老年性癡呆\"。隨著世界人口老齡化現(xiàn)象的加劇，在發(fā)達(dá)國家，AD已成為僅次于心血管病、腫瘤和卒中而位居第4位的致死原因，由此而帶來的家庭和社會問題也越來越多的受到人們的關(guān)注。2013年12月，國際老年癡呆癥協(xié)會公布了一項最新統(tǒng)計報告，當(dāng)前全球有AD患者4400萬，預(yù)計在2030年患者人數(shù)將達(dá)到7600萬，2050年可能會飆升至1.35億。而此前，英國《新科學(xué)家》周刊曾報道，中國AD患者數(shù)量全球居首。

鑒于阿爾茲海默病治療的巨大市場空間，全球有近二百家公司躋身于這一領(lǐng)域，其中不乏像輝瑞、強(qiáng)生、Baxter國際這樣的大公司，然而目前仍未有療效極佳的藥物問世。例如，強(qiáng)生與輝瑞聯(lián)合研發(fā)的阿爾茨海默病免疫治療藥物bapineuzumab靜脈注射液以及Baxter國際的Gammagard都在III期試驗因未達(dá)到預(yù)期療效而被終止。研究一致表明對于AD進(jìn)行早期干預(yù)，可以有效的延緩AD的發(fā)病進(jìn)程。因此探究AD的發(fā)病原因，有效對其進(jìn)行干預(yù)是目前研究的熱點。一般認(rèn)為AD是遺傳基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，而遺傳在阿爾茨海默病發(fā)病中起重要作用。

目前臨床上根據(jù)發(fā)病年齡的早晚，以65歲為界限，把AD劃分為兩種類型：早發(fā)型家族性AD（early onset AD，EOAD）和晚發(fā)型AD（late onset AD，LOAD），二者的遺傳特性亦有區(qū)別[1]。前者呈孟德爾常染色體顯性遺傳，目前研究表明前淀粉樣蛋白基因（amyloid precursor protein，APP）、早老素1基因（presenilin1，PS1）和早老素2基因（presenilin 2，PS2）與早發(fā)性家族性 AD的發(fā)病密切相關(guān)[2]；后者占AD總?cè)藬?shù)的90%以上，為多基因遺傳疾病，其遺傳性更為復(fù)雜和異質(zhì)，對報道的一些與相關(guān)性較大的LOAD易感基因綜述如下：

1載脂蛋白E（APolPiporoteniE，APoE）

既往的AD連鎖分析和近年的全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome Wide AssociationStudies，GWAS）500多種LOAD的風(fēng)險基因，但目前，只有位于19號染色體上的ApoEε4等位基因確定為LOAD發(fā)病易感基因[3] ApoE是載脂蛋白的重要一個類型，主要參與機(jī)體的脂代謝，是膽固醇通過通過血腦屏障從腦步清除的的重要載體[4]。它的功能缺陷會直接導(dǎo)致脂代謝的紊亂。ApoE共有3個等位基因：ε2、ε3和ε4，其中ε3頻率最高，這3個等位基因不同組合可組成ApoE基因6中不同的基因型（ε2/2、ε2/3、 ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4）。在不同國家和不同種族人群中開展大量相關(guān)研究，均證實ApoEε4等位基因為LOAD的危險因素，增加攜帶者發(fā)病風(fēng)險，提前發(fā)病年齡且呈劑量依賴性。在EOAD亦發(fā)現(xiàn)同樣特點。然而，這一基因多態(tài)性不能解釋所有的遺傳易感性，約50% ApoEε4等位基因攜帶者并不發(fā)展為 LOAD，而近40% LOAD患者并不攜帶 ApoEε4等位基因。因此，尋求其他的易感基因，對于將來AD的基因診斷和治療至關(guān)重要。

2聚集素基因（clusterin gene，CLU）

早在上世紀(jì)90年代，即有研究者提出CLU可能為潛在AD易感基因。clusterin 是腦內(nèi)一種重要的糖蛋白，由神經(jīng)元和星形細(xì)胞分泌，基因具有與APoE相似的生物學(xué)功能。隨著分子遺傳領(lǐng)域的發(fā)展，2009年歐洲兩項大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)性研究均表明CLU基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與LOAD發(fā)病相關(guān)， 而且與ApoE不存在交互作用。SNP位點定位在rslll3600，這項結(jié)論在高加索人群和亞洲人群中都得到驗證[5]。

3線粒體外膜轉(zhuǎn)移酶40（translocase of outer mitochondrial membrane 40 homolog ，TOMM 40 ）

TOMM 40做為近幾年阿爾茲海默易感基因研究的熱點，在于它不僅可以較準(zhǔn)確預(yù)測AD病例，還可以確定病癥出現(xiàn)的年齡。有研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，TOMM 40基因的攜帶連續(xù)T堿基的長度所形成的基因多態(tài)性對應(yīng)的患者發(fā)病年齡有所不同[6]，TOMM 40基因多態(tài)性可增加AD的易感性。例如一個人若遺傳到從他父母的攜帶著長T 的Tomm40和ApoEε3，那他患上AD的時間可能會是60歲。如果他們遺傳的是一個短T形式的Tomm40，那么患老年癡呆癥的年齡會推遲到70歲。如果他們從父母那里遺傳的兩個都是短T形式的Tomm40則意味著攜帶者可能將永遠(yuǎn)不會患AD。武田（Takeda）及合作伙伴Zinfandel制藥在波士頓舉行2013年阿爾茨海默氏癥協(xié)會國際會議（AAIC）上公布了一項新研究的數(shù)據(jù)，透漏聯(lián)合研發(fā)的關(guān)于阿爾茲海默癥的生物標(biāo)記物TOMM40研究進(jìn)展順利，正開發(fā)用于識別在未來5年內(nèi)呈現(xiàn)AD的高風(fēng)險個體。該生物標(biāo)記物目前能夠有70%～80%的概率正確預(yù)測阿爾茲海默癥的病情發(fā)展。

4編碼2型髓樣細(xì)胞（triggering receptor expressed on myeloid cells TREM2）觸發(fā)受體的基因

在2012年11月14日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上，科學(xué)家們發(fā)表了一項有關(guān)AD易感基因的新報告，該報告提示一種TREM2基因罕見變異型R47H參與了LOAD的病理過程。研究人員通過對2.5萬余人的先關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)了這一罕見變異與阿爾茨海默氏癥高風(fēng)險之間的聯(lián)系[7]。諾丁漢大學(xué)人類基因組學(xué)和分子遺傳學(xué)教授Kevin Morgan教授說：\"到目前為止看到與這一新突變相關(guān)的疾病風(fēng)險是最大的。\"

5磷脂酶D3（phospholipase D3，PLD3）

由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組，通過一項全基因組測序技術(shù)，確定PLD3的罕見突變可將個體生命后期形成阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險提高2倍[8]。這項研究發(fā)表在2013年12月11日的《自然》（Nature）雜志上。在實驗室開展的另一項研究表明PLD3是通過調(diào)控生成淀粉樣蛋白的基因的活性，來影響阿爾茨海默氏癥風(fēng)險。

隨著老年社會的到來，AD給個人、家庭和社會帶來的影響也日漸突出。但是，臨床上暫時沒有行之有效的藥物。臨床證據(jù)表明：目前AD不可治愈，但是不代表其不可治療。提前或發(fā)病初期進(jìn)行干預(yù)治療，是目前治療阿爾茲海默最有效的措施。然而，AD起病隱蔽，大多患者到醫(yī)院診治時已經(jīng)錯失治療的最佳時期，因此，明確其發(fā)病機(jī)理、探索早期高效診斷方法是應(yīng)對 AD 的關(guān)鍵。研究阿爾茨海默病的遺傳易感基因?qū)τ陂_展人群的預(yù)防、防止和延緩AD的發(fā)生具有重要意義。

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