重癥與普通型手足口病患兒入院首次實驗室指標比較及意義

楊俊連，周志平，許文，湯勃，楊欣欣，趙敏，陳威巍

重癥與普通型手足口病患兒入院首次實驗室指標比較及意義

楊俊連，周志平，許文，湯勃，楊欣欣，趙敏，陳威巍

目的分析普通型和重癥手足口病（hand,footandmouth disease,HFMD）患兒入院后首次全面的實驗室檢查指標，為重癥患兒的早期識別提供實驗室依據。方法以本院收治的47例普通型和36例重癥HFMD患兒（1～4歲）為研究對象，收集入院后首次全面的實驗室指標檢測結果，用SPSS軟件對數據進行統計學分析。結果①重癥患兒年齡為1～2歲，多為腸道病毒71型感染；②重癥患兒白細胞計數和中性粒細胞百分比的異常率以及血小板計數顯著高于普通型患兒；③重癥患兒低密度脂蛋白膽固醇水平和異常率都顯著高于普通型患兒。結論入院首次全面的實驗室檢查指標對重癥HFMD患兒的早期識別有重要意義，本研究發現血小板計數和低密度脂蛋白膽固醇異常升高在提示重癥HFMD發生中的作用。

手足口病；腸道病毒屬；危重病；實驗室

手足口病（hand,footandmouth disease,HFMD）是由腸道病毒感染引起的多發于兒童的急性傳染病，多數患兒為普通型，呈自限性，在1周內痊愈。但是少數患兒發展為重癥，常發生腦炎、腦膜炎、肺水腫或心肌炎等嚴重并發癥，病情進展迅速，病死率高。近年研究HFMD的臨床和實驗室指標的論文很多[1-9]，但對普通和重癥病例的實驗室檢查指標進行系統性分析的研究尚未見到。本文全面回顧性分析本院收治的36例重癥HFMD患兒及同期收治的47例普通型HFMD患兒入院首次實驗室檢查的相關指標，為早期診斷重癥HFMD提供實驗室依據。

1 對象與方法

1.1 對象選擇2010年7月—2012年12月本院收治的臨床診斷為HFMD的病例，其中重癥（1～4歲）36例（重癥組），普通型（1～5歲）47例（普通組）。HFMD普通型和重癥的臨床診斷均符合《手足口病診療指南（2010年版）》[10]。重癥患兒全部治愈，隨訪無后遺癥發生。

1.2 方法收集入院后首次全面的實驗室檢測指標進行分析。絕大多數研究對象于發熱3 d內入院（除1例重癥患兒在當地治療無效第4天轉入我院），入院后3 h內抽取EDTA抗凝血進行全血細胞分析，干燥管采血分離血清進行生化全項檢查及相關免疫指標檢測，同時采集患兒咽拭子進行腸道病毒（enterovirus,EV）71RNA核酸檢測。

1.3 儀器及試劑血細胞分析采用日本Sysmex XT-4000i血細胞分析儀，試劑采用原裝配套試劑，按照標準操作規程操作；生化全項檢查用日本Olympus AU5400，試劑采用Olympus原裝配套試劑；EV71 IgM和CA16 IgM采用萬泰生物藥業腸道病毒抗體檢測試劑盒，采用ELISA常規方法檢測；EV71 RNA核酸檢測采用實時熒光定量PCR法，采用中山大學達安基因股份有限公司試劑和美國ABI7500熒光定量PCR儀檢測。

1.4 統計學處理數據采用SPSS軟件進行統計分析。定量資料用最低值、最高值和四分位數Q1、Q2、Q3表示，2組間指標差異性檢驗用成組t檢驗或t'檢驗。2組間率的比較用四格表χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況重癥組和普通組性別構成差異無統計學意義。重癥組年齡多集中在1～3歲，而普通組年齡多在2～4歲，重癥組年齡顯著低于普通組。重癥組EV71 IgM和EV71RNA陽性檢出率均顯著高于普通組，普通組CA16 IgM陽性檢出率顯著高于重癥組。見表1。

表1 2組一般指標Table 1 General data of the 2 groups

2.2 血常規重癥組白細胞計數（WBC）和中性粒細胞百分比（N%）顯著升高，異常率顯著高于普通組；重癥組淋巴細胞百分比（L%）和嗜酸性粒細胞百分比（E%）均明顯下降，異常率顯著高于普通組。大多數HFMD患兒的單核細胞百分比（Mo%）升高，但重癥患兒Mo%低于正常參考值下限的比例顯著高于普通組。HFMD患兒的血小板（PLT）普遍升高，異常率近50%，重癥組PLT異常率與普通組相比差異無統計學意義，但重癥組PLT顯著高于普通組（t=2.068，P=0.042）。見表2～3。

2.3 生化指標HFMD患兒心肌酶譜普遍升高，特別是乳酸脫氫酶（LDH）的異常率達50%以上，但重癥組心肌酶譜異常發生率與普通組相比差異無統計學意義；普通組和重癥組患兒血糖（GLU）水平均顯著升高，重癥組GLU水平顯著高于普通組（t'= 2.217，P=0.031），但高GLU的發生率在重癥組和普通組間差異無統計學意義。血脂4項結果顯示：患兒的高膽固醇和高甘油三酯（TG）發生率升高，但重癥組與普通組間差異無統計學意義；重癥組膽固醇顯著高于普通組（t=2.376，P=0.020）；值得注意的是，HFMD患兒的高密度脂蛋白膽固醇酯（HDL-C）普遍降低，異常率近50%，但重癥組與普通組間差異無統計學意義；而普通組低密度脂蛋白膽固醇酯（LDL-C）升高不顯著，重癥組卻升高顯著，明顯高于普通組（t'=3.761，P=0.000），異常率也超過50%，與普通組相比差異有統計學意義；大多數HFMD患兒的前白蛋白（PAL）水平降低，重癥組與普通組間差異無統計學意義；C-反應蛋白（CRP）普遍升高，重癥組與普通組間差異無統計學意義；50%以上患兒的血清鐵（Fe）顯著降低，但重癥組與普通組間差異無統計學意義。見表4～5。

表2 2組血細胞指標比較Table 2 Comparison of blood cell indicators between the 2 groups

表3 2組血細胞指標異常（升高或降低）率比較（%）Table 3 Com parison of the proportions of patients w ith abnormal blood cell indicators(increase or decrease)between the 2 groups(%)

2.4 治療及預后情況普通組患兒經對癥治療后痊愈。給予重癥組患兒甲基潑尼松龍［1～2 mg/ (kg·d)，療程3～5 d，病情穩定后減量停用］控制炎癥，靜脈注射丙種球蛋白（2 g/kg，分2～5 d給予）或匹多莫德口服液抗病毒提高免疫力；其中5例出現雙肺紋理增粗，用抗生素預防感染；1例為重癥HFMD合并病毒性腦炎由外地轉入，經抗炎、降顱內壓、抗感染、提高免疫力等綜合治療后痊愈。重癥病例住院時間為2(Q1)～6(Q3)d，長于普通病例住院時間［2(Q1)～4(Q3)d］。

表4 2組生化指標比較Table 4 Comparison of biochem ical indicators between the 2 groups

表5 生化指標異常(升高或降低）率比較(%）Table 5 Com parison of the proportions of patients w ith abnormal biochem ical indicators(increase or decrease)between the 2 groups(%)

3 討論

近年HFMD成高發態勢，雖然絕大部分都是普通患者，但疾病重癥化易導致死亡，加強對重癥HFMD患者的早期篩查，盡早進行干預，是提高救治成功率，降低病死率和后遺癥的關鍵。筆者對近年我院收治的HFMD患兒的臨床資料和實驗室檢查指標進行系統分析，發現入院早期的實驗室檢查指標對重癥病例的早期發現有著重要意義。

首先，本研究發現，HFMD患兒的性別比、發病年齡、住院天數等指標與相關報道相似，重癥患者主要以2歲以下幼兒和EV71型感染為主。血細胞分析顯示，患兒的WBC水平普遍升高，尤其是重癥患兒，WBC＞10×109/L的比例高達83%，且N%顯著升高和L%降低。兒童外周血細胞的比例隨著增齡而變化，在嬰兒期，L%均較高，可達70%，到2～3歲后，L%逐漸下降，N%逐漸上升，到4～5歲二者比例基本相同，5歲以后N%逐漸上升，青春期與成人基本相同[11]。我們發現，重癥組患兒的N%升高和L%降低的比率都顯著高于普通組。結合有限病例的降鈣素原（本次研究資料未顯示）的檢測發現，降鈣素原多半在正常范圍，說明N%升高與并發細菌感染關系不大，進一步的研究須增加病例數。重癥組Mo%的降低也非常顯著，但單核細胞絕對數變化不大（本次研究資料未顯示），也說明Mo%的降低與重癥組WBC水平升高幅度大有關。通常情況下，E%和嗜酸性粒細胞絕對值的降低是病情嚴重程度的指標之一，在重癥HFMD患者中同樣如此。2組患兒PLT水平均顯著升高，重癥組PLT水平顯著高于普通組，但重癥組PLT高水平的發生率與普通組相比無統計學意義，進一步的研究須增加病例數。由于慢性炎癥和感染可引起各種細胞因子大量合成和分泌[12-13]，如白細胞介素（interleukin,IL）-1、IL-6和IL-3等都可以刺激骨髓造血干細胞發育和促進巨核細胞成熟，產生大量PLT。并發腦干腦炎和循環衰竭是重癥HFMD死亡的原因，PLT增多和毛細血管阻塞造成循環不暢也可能是循環衰竭的因素之一。既往研究中均未提及HFMD患兒PLT水平的變化，本研究發現PLT水平顯著升高也提示重癥的發生。

HFMD對患兒的肝功能影響不大，但心肌酶譜普遍升高，其中LDH和CK-MB的升高程度較高，與眾多報道結果相符[1-5]。重癥組CK-MB異常率與普通組差異也無統計學意義。農光民教授團隊的病理資料研究顯示，CK-MB和肌鈣蛋白Ⅰ并非HFMD相關性心肌炎的預測指標，雖然HFMD死亡患兒大部分有一定程度的CK-MB升高，但循環衰竭是神經源性而不是心肌炎引起的[14]。GLU升高也很普遍，雖然本研究中重癥組與普通組高GLU發生率無顯著差異，但重癥組GLU值顯著高于普通組，也驗證了GLU升高提示重癥發生的結論[10]。

血脂的檢測在感染性疾病中的意義尚未見報道。我們發現HFMD急性感染期間血脂普遍升高，重癥組膽固醇顯著高于普通組；普通組LDL-C多在正常參考值范圍內，但重癥組顯著高于普通組，且異常的HDL-C比例近50%。由于膽固醇在血液中以脂蛋白的形式存在，低密度脂蛋白是一個球形分子，其主要的載脂蛋白為載脂蛋白B100（約占蛋白的95%），其富含膽固醇，健康人空腹時血漿中膽固醇的三分之二是與低密度脂蛋白結合，其余的則由極低密度脂蛋白攜帶，低密度脂蛋白是作為極低密度脂蛋白代謝的終產物在循環中形成；也有一部分是由肝合成后直接分泌到血液中。低密度脂蛋白經過低密度脂蛋白受體途徑進行代謝，低密度脂蛋白中的載脂蛋白B100可被低密度脂蛋白受體識別與結合而清除。EV感染引起高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白升高的機制尚不清楚，可能與重癥感染后腫瘤壞死因子α升高[12]，抑制了脂蛋白脂肪酶有關。進一步的研究須增加觀察病例數，并對病程變化中的情況進行追蹤。

總之，1～4歲的HFMD患兒入院時首次實驗室全面檢查對預測重癥病例的發生有一定意義，特別是，當WBC＞10×109/L、N%＞54%、E%＜0.5%、 PLT＞300×109/L以及LDL-C＞3.4mmol/L時要高度警惕重癥的發生。

[1]李梅，黨雙鎖，高寧，等.468例手足口病臨床特點及輕重型病例比較［J］.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2012，6(1): 37-41.

[2]倪蕊，孫燕.149例手足口病患兒血清心肌酶、肌鈣蛋白變化及臨床意義［J］.中國當代醫藥，2012，19(5):92-93.

[3]陳韜，王美芬.1709例手足口病患兒心肌酶譜檢測與心電圖分析［J］.醫學綜述，2012，18(6):949-950.

[4]潘海賢，黃奕輝，林明祥.手足口病合并心肌損害患兒的心肌酶CK-MB的檢測及臨床意義［J］.臨床和實驗醫學雜志，2012，11 (6):413-414.

[5]張新，曲梅，李潔，等.北京市348例手足口病臨床診斷病例的臨床癥狀與實驗室檢測分析［J］.中國衛生檢驗雜志，2012，22(1): 90-92.

[6]王艷榮，潘東明，吳亞瓊，等.1323例手足口病流行病學特征及EV71檢測結果分析［J］.傳染病信息，2012，25(4):246-249.

[7]郭玲，郝凱軍，張增梅，等.手足口病重癥預警方法臨床研究［J］.吉林醫學，2011，32(34):7349-7351.

[8]可秋萍，婁瑩，劉傳振，等.危重癥手足口病患兒的早期預警指標［J］.實用兒科臨床雜志，2011，26(10):804-805.

[9]寸樹蘭，奎莉越，劉昆江.重癥手足口病搶救無效患兒臨床癥狀及實驗室檢查結果分析［J］.國際檢驗醫學雜志，2012，33(5): 609-611.

[10]中華人民共和國衛生部.手足口病診療指南（2010年版）［J］.中國實用鄉村醫生雜志，2012，19(19):9-11.

[11]李滌生.臨床檢驗基礎［M］.4版.北京:人民衛生出版社，2006: 52-53.

[12]王爽，趙艷，張欣，等.重癥手足口病患兒血清細胞因子檢測分析［J］.北京醫學，2012，34(3):185-188.

[13]鄒美銀，章幼奕.手足口病相關細胞因子的研究進展［J］.傳染病信息，2013，26(1):53-56.

[14]Jiang M,Wei D,Ou WL,et al.Autopsy findings in children with hand,foot,andmouth disease［J］.NEngl JMed,2012,367(1):91-92.

（2013-02-25收稿 2013-05-12修回）

（責任編委 王永怡 本文編輯 張云輝）

Com parison of the laboratory indicators detected for the first time after adm ission between the patientsw ith ordinary and severe hand,foot and mouth disease

YANG Jun-lian,ZHOU Zhi-ping,XUWen,TANG Bo,YANG Xin-xin,ZHAO Min*,CHENWei-wei*
Infectious Diseases Treatment and Research Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author.ZHAO Min,E-mail:drzhaomin@sina.com;CHENWei-wei,E-mail:cww302@126.com

Objective To analyze the laboratory indicators detected for the first time after admission between the patients with ordinary and severe hand,foot and mouth disease(HFMD),and provide laboratory evidence for early identification of severe HFMD patients.M ethods Forty-seven ordinary HFMD patients and 36 severe HFMD patients(1-4 years old)were enrolled in the study.The laboratory indicators detected for the first time after admission were collected and analyzed by SPSS statistical software. Results The severe HFMD children were 1-2 years old,and themajority of them were infected by human enterovirus 71.The proportions of severe HFMD children with abnormal white blood cell count and neutrophil percentage,and PLT level of severe HFMD children were significantly higher than those of ordinary HFMD children.The level of low density lipoprotein cholesterols(LDL-C) and its abnormality in severe HFMD children were significantly higher than those in ordinary HFMD children.Conclusions The laboratory indicators detected for the first time after admission is of great importance in early identification of severe HFMD patients. This study identifies the role of abnormally elevated level of PLT and LDL-C in suggesting the occurrence of severe HFMD.

hand,foot and mouth disease;enterovirus;critical illness;laboratories

R512.57

A

1007-8134(2014)01-0031-04

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10004301-007、2013ZX10004202-002-003）

100039北京，解放軍第三〇二醫院感染性疾病診療與研究中心（楊俊連、周志平、許文、湯勃、楊欣欣、趙敏、陳威巍）

趙敏，E-mail:drzhaomin@sina.com；陳威巍，E-mail:cww-302@126.com