AIDS合并新型隱球菌腦膜炎2種治療方案的療效比較

伍秋云，盧祥嬋，黃愛春，何華偉，韋柳迎，阮光靖，朱慶東，謝志滿

AIDS合并新型隱球菌腦膜炎2種治療方案的療效比較

伍秋云，盧祥嬋，黃愛春，何華偉，韋柳迎，阮光靖，朱慶東，謝志滿

目的探討AIDS合并新型隱球菌腦膜炎的合理治療方案。方法將AIDS合并新型隱球菌腦膜炎患者隨機分為2組，每組30例，分別給予兩性霉素B（AMB）+氟胞嘧啶（5-FC）治療（AMB+5-FC組）和AMB+氟康唑（FLU）治療（AMB+ FLU組）。觀察及比較2組患者的療效及藥物不良反應。結果經過6周的治療，49例臨床癥狀明顯好轉，復查腦脊液墨汁染色及培養均為陰性，死亡11例，病死率為18.33%。2組不同時間段病死率、腦脊液墨汁染色轉陰率及培養轉陰率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。2組常見藥物不良反應為低鉀血癥，發生率為66.67%，AMB+5-FC組較AMB+FLU組易出現骨髓抑制不良反應。結論AIDS合并新型隱球菌腦膜炎患者接受AMB聯合5-FC或FLU治療6周臨床療效無明顯差異，但AMB聯合5-FC易出現骨髓抑制不良反應，建議出現外周血異常時，可首先選擇AMB聯合FLU治療。

獲得性免疫缺陷綜合征；腦膜炎，隱球菌性；新型隱球菌；兩性霉素B；氟胞嘧啶；氟康唑

新型隱球菌腦膜炎（cryptococcal meningitis, CM）是AIDS常見的機會性感染之一。AIDS合并CM治療難度大，病死率高。目前國內外學者推薦兩性霉素B（AMB）和氟胞嘧啶（5-FC）聯合用藥作為首選方案，之后采用氟康唑（FLU）鞏固及維持治療。HIV感染者大部分存在外周血異常，如貧血、WBC和PLT減少等，而AMB和5-FC均有嚴重的骨髓抑制作用，因此在一定程度上限制了臨床用藥。本研究通過對我院收治的AIDS合并CM患者采用AMB聯合5-FC治療方案與AMB聯合FLU治療方案進行對比研究，以探討AIDS合并CM的合理治療方案。

1 對象與方法

1.1 對象選擇2010年1月—2013年4月南寧市第四人民醫院艾滋病科住院患者60例，隨機分成A、B 2組，每組30例。A組中男21例，女9例，年齡（38.3±14.4）歲；CD4+T淋巴細胞計數為4～275（80.3±66.2）個/mm3，其中CD4+T淋巴細胞計數＜50個/mm3者22例；腦脊液壓力＞200 mmH2O（1mmH2O=0.0098 kPa）者24例，其中＞330mmH2O者20例。B組中男23例，女7例，年齡（41.5±11.3）歲；CD4+T淋巴細胞計數為10～240（82.7±68.6）個/mm3，其中CD4+T淋巴細胞計數＜50個/mm3者23例；腦脊液壓力＞200 mmH2O者24例，其中＞330mmH2O者18例。2組患者均有不同程度的頭痛、發熱和嘔吐等表現，9例因意識障礙入院（A組5例，B組4例）。2組患者性別、年齡、基線CD4+T淋巴細胞計數及病情等比較，差異均無統計學意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標準納入標準：①經廣西壯族自治區疾病預防控制中心確證HIV-1抗體陽性；②腦脊液墨汁染色涂片找到新型隱球菌及腦脊液培養出新型隱球菌；③入院前未進行抗隱球菌治療；④入院前患者血常規、肝腎功能和電解質正常。排除標準：①中樞神經系統同時重疊其他病原體感染；②入院前及治療期間發現肺結核、馬爾尼菲青霉菌病和耶氏肺孢子菌肺炎等機會性感染；③近期使用抗結核藥或其他對肝腎等有損傷的藥物；④患心、腎及消化系統慢性疾病等。

1.3 治療方法A、B 2組接受不同的抗隱球菌治療方案，A組接受AMB┼5-FC治療（AMB┼5-FC組），B組接受AMB┼FLU治療（AMB┼FLU組）。AMB（華北制藥股份有限公司）起始均為小劑量1 mg加入5%葡萄糖注射液內緩慢滴注，第2日開始以2mg/d遞增至5mg/d，如無異常，則遞增至0.5～0.75mg/(kg·d)維持治療。5-FC（江西東亞藥業股份有限公司）的劑量為250ml，靜脈滴注，4次/d。FLU（山東羅欣藥業股份有限公司）的劑量為600mg加入葡萄糖注射液內靜脈滴注，1次/d。2組療程至少6周。根據患者病情需要，同時靜脈補充電解質及多種維生素，有顱內高壓癥狀者輔以藥物或采取放腦脊液降顱壓等治療。

1.4 真菌檢測方法對于腦脊液標本，首先進行印度墨汁染色鏡檢，同時將腦脊液接種于沙氏葡萄糖瓊脂斜面，分別置于25℃和37℃培養1周。

1.5 觀察指標治療前及治療中每隔3～7 d復查腦脊液常規、生化、腦脊液墨汁染色涂片找隱球菌及腦脊液隱球菌培養等情況。治療中每周監測血常規、肝腎功能、電解質等。觀察臨床癥狀、體征及藥物不良反應。統計2組病死率、腦脊液墨汁染色轉陰率和腦脊液培養轉陰率。

1.6 統計學處理應用SPSS13.0軟件進行統計分析。計量資料呈正態分布，以±s表示，兩樣本均數比較采用成組t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效經過6周治療，49例臨床癥狀明顯好轉，腦脊液壓力降至200mmH2O以下，腦脊液墨汁染色涂片及隱球菌培養均轉陰。死亡11例，病死率為18.33%。2組患者治療期間的病死率、腦脊液墨汁染色轉陰率及培養轉陰率比較差異均無統計學意義。見表1～3。

表1 2組治療期間病死率比較［%(累計死亡例數)］Table 1 Comparison of themortality during the treatment between the two groups[%(cumulative deaths)]

表2 2組治療期間腦脊液墨汁染色轉陰率比較［%(累計轉陰例數)］Table 2 Com parison ofnegative conversion rate of cerebrospinal fluid India ink staining during the treatment between the two groups[%(cumulative negative-conversion cases)]

2.2 藥物不良反應2組在治療過程中的不同階段均出現不同程度的低鉀血癥，發生率為66.67%，經積極補鉀治療后能糾正。2組出現輕度肝腎損傷，減少AMB劑量及加強護肝治療后，肝腎功能恢復正常。AMB┼5-FC組9例發生骨髓抑制，均為HGB、WBC和PLT減少，其中7例重度貧血，HGB＜60 g/L，5例WBC＜0.5×109/L，2例PLT＜50×109/L。AMB┼FLU組2例發生骨髓抑制，2組比較差異有統計學意義。見表4。

表3 2組患者治療期間腦脊液隱球菌培養轉陰率比較［%(累計轉陰例數)］Table 3 Comparison of negative conversion rate of cerebrospinal fluid culture between the two groups[%(cumulative negative-conversion cases)]

表4 2組不良反應發生情況比較［%(例)］Table 4 Com parison of adverse reactions between the two groups[%(cases)]

3 討論

CM是由新型隱球菌及其變種所引起的中樞神經系統真菌感染性疾病。隨著AIDS疫情的發展，近年來CM發病呈明顯上升趨勢。CM臨床表現復雜，療程長，易復發，病死率高，目前尚無標準的治療方案[1-4]。2010年美國感染病學會隱球菌病治療指南指出，合并HIV感染者，首選治療方案為AMB┼5-FC，FLU可作為初始治療的替代方案[5]。AMB和5-FC有協同作用，可快速滅菌腦脊液。但關于AMB與FLU之間的相互作用存在爭議，AMB通過與真菌細胞膜的麥角固醇結合發揮作用，FLU則通過抑制細胞膜中麥角固醇的合成進而抑制細胞膜的合成來發揮作用，故有研究者認為兩者之間有相互拮抗作用[6]。但另一部分研究者則認為AMB與細胞膜結合導致FLU更易進入真菌細胞漿而使其抑制麥角固醇的作用增加[6-8]。主張AMB與FLU聯用者認為，AMB可與經FLU治療后細胞膜中殘存的麥角固醇相結合而發揮其抑制真菌生長的作用，同時AMB的作用機制還包括與固醇之間的生化作用、誘導陽離子滲透及與膜磷脂特別是飽和脂肪酸之間相互作用等，故認為AMB與FLU聯用表現為協同作用[6]。本研究結果顯示，AMB聯合5-FC或FLU治療CM，在患者病死率、腦脊液墨汁染色轉陰率及腦脊液培養轉陰率方面無明顯差異，說明2組治療效果相當。但目前關于AIDS合并CM治療研究缺乏統一的療效評價體系，不同的研究采用不同評價指標，研究結果也存在一定的差異。本研究所采用的療效評價指標及研究結果能否反映治療CM的效果須進一步在大樣本研究中觀察與驗證。

AMB、5-FC和FLU是目前治療CM的主要藥物。AMB難以透過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度僅為血液濃度的3%～5%，而其為濃度依賴型抗菌藥物，因此必須有足夠的藥物濃度才能保障其療效[9]，而AMB不良反應較多，限制了用藥劑量。5-FC和FLU均能很好地通過血腦屏障，但隱球菌易對5-FC產生耐藥性。故目前臨床治療CM均選擇聯合用藥，聯合用藥具有延緩耐藥性產生、擴大抗菌譜、減少單藥劑量及毒性反應等優點。雖然如此，仍有許多聯合用藥不良反應的報道，包括發熱反應、低血鉀、腎毒性、肝毒性、靜脈炎、骨髓抑制和胃腸道反應等[10]。本研究結果顯示，主要不良反應為低鉀血癥，總發生率為66.67%。AMB┼5-FC組和AMB┼FLU組發生率相近。低鉀血癥原因主要考慮為AMB引起的大量排出鉀離子所致，無須減少AMB劑量，加強補鉀治療，均能取得較好效果，未見低鉀血癥引起的心血管方面的不良反應事件。AMB┼5-FC組出現的骨髓抑制不良反應較AMB┼FLU組多，主要表現為WBC下降及貧血，須反復使用升WBC藥物及進行輸血等治療，增加了患者的經濟負擔及機會性感染風險。AMB和5-FC均有骨髓抑制作用，兩藥聯用，骨髓抑制的不良反應較突出。在HIV感染和AIDS的不同階段均對血液系統產生顯著的影響，表現為外周血、骨髓細胞學和組織學的特征性改變[11-13]。故可認為AIDS合并CM患者，如血常規檢查有WBC減少、貧血或PLT減少時，可首先考慮AMB┼FLU治療。如AMB┼5-FC治療過程中出現骨髓抑制，也可考慮更換為AMB┼FLU治療。

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（2013-09-18收稿 2013-11-26修回）

（責任編委 趙敏 本文編輯 王姝）

Com parison of the effectiveness of two treatment strategies in AIDS patientswith cryptococcalmeningitis

WU Qiu-yun,LU Xiang-chan*,HUANG Ai-chun,HE Hua-wei, WEILiu-ying,RUAN Guang-jing,ZHU Qing-dong,XIE Zhi-man
Department of AIDS,Forth People's Hospital of Nanning(AIDSClinical Treatment Center of Guangxi),Nanning,Guangxi530023,China
*Corresponding author,E-mail:lxc5627257@126.com

Objective To investigate the rational treatmentstrategies forAIDSpatientswith cryptococcalmeningitis.M ethods All the patientswere randomized into 2 groupswith 30 in each group.Amphotericin B(AMB)and flurocytosine(5-FC)were given to the one group(AMB+5-FC group),and AMB and fluconazole(FLU)to the other group(AMB+FLU group).Therapeutic efficacy and adverse drug reactions were observed and compared between the 2 groups.Results After 6 weeks of treatment,clinical symptoms were improved in 49 patients,cerebrospinal fluid(CSF)India ink staining and culture were negative,and 11 patients(18.33%)were dead.Themortality rates and the negative conversion rates of CSF India ink staining and culture at different time points were not significantly different between the 2 groups(P>0.05).The common adverse drug reaction was hypokalemia in the 2 groups,with the occurrence rate of 66.67%.Bone marrow suppression wasmore commonly seen in AMB+5-FC group than in AMB+FLU group. Conclusions The therapeutic efficacy of AMB+5-FC and AMB+FLU in treatment of AIDS patientswith cryptococcalmeningitis for 6 weeks is notsignificantly different.However,bonemarrow suppression ismore likely to occur in patients receiving AMB+5-FC treatment,so it is suggested that combination therapy with AMB and FLU is the first option when peripheral blood abnormalities occur.

acquired immunodeficiency syndrome;meningitis,cryptococcal;Cryptococcus neoformans;amphotericin B;flucytosine;fluconazole

R512.91；R519.4

A

1007-8134(2014)01-0022-04

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10001-003）；廣西南寧市科技研究與開發計劃課題（20123165、201106048C-1）

530023，廣西壯族自治區南寧市第四人民醫院［廣西艾滋病臨床治療中心（南寧）］艾滋病科（伍秋云、盧祥嬋、黃愛春、何華偉、韋柳迎、阮光靖、朱慶東、謝志滿）

盧祥嬋，E-mail:lxc5627257@126.com