高壓氧治療失眠癥隨機對照試驗的系統評價

程媛媛++++++任泗昌++++++曾憲容+++++++劉倩++++++趙沁++++++陳胡萍

[摘要] 目的 系統評價高壓氧（HBO）治療失眠癥的效果和安全性。 方法 遵循循證醫學的原則，運用系統評價，采用計算機檢索和手工檢索相結合，檢索PubMed（1966年1月～2013年7月）、EMbase（1974年1月～2013年7月）、EBSCO（1965年1月～2013年7月）、CENTRAL（1987年1月～2013年7月）、CBM（1978年1月～2013年7月）、CNKI（1980年1月～2013年7月）、VIP（1989年1月～2013年7月），全面收集高壓氧治療失眠癥的隨機對照試驗。由2名評價者共同評價所納入研究的質量，對符合納入標準的研究采用Cochrane RevMan 5.0軟件進行Meta分析。 結果 共納入5個試驗429例患者，均為非安慰劑對照試驗，有3個試驗采用匹茨堡失眠質量指數（PSQI）評分評估失眠癥狀（390例），其中1個試驗采用PSQI五個時間點卻未采用PSQI的總分不易統計故剔除，剩余2個試驗中HBO組失眠癥狀改善優于對照組[MD=3.59，95%CI（1.95，5.23）]，由于文獻量太少，故未作漏斗圖分析比較發表偏倚。劉敏、文春芳及劉冬梅3個試驗（227例）提及SDS及SAS量表評估因焦慮抑郁引起失眠癥狀，但無統一的量化指標，無法進行Meta分析。李萬文的試驗（48例）采用的治療前后睡眠狀況自評量表（SRSS）各指標比較失眠癥狀的改善，試驗組明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。其中對李萬文、文春芳及劉應生3個試驗運用HBO后失眠癥狀緩解的有效率，采取二分類變量方法進行Meta分析，3個試驗中HBO組失眠癥狀改善明顯優于對照組[MD=4.34，95%CI（1.95，9.63）]，由于文獻量較少，未作漏斗圖分析比較發表偏倚。只有2個試驗報道了不良事件，主要是輕微的頭昏及輕中度中耳氣壓傷等，無嚴重不良事件發生。 結論 基于當前證據，HBO治療失眠癥有一定的療效，目前未觀察到HBO治療失眠癥的嚴重不良反應。由于納入研究質量普遍較低，勢必對本研究結果的證據強度產生一定影響，有必要進一步開展高質量、大樣本隨機對照試驗評價其療效和安全性，為臨床提供可靠證據。

[關鍵詞] 高壓氧；失眠癥；Meta分析；系統評價；隨機對照試驗

[中圖分類號] R256.23 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）03（b）-0025-04

隨著工作緊張與生活節奏的加快，失眠癥的發病率逐年升高。由于失眠癥（insomnia）常引起軀體不適和生活工作能力下降，故失眠可導致患者出現焦慮、抑郁或恐懼的心理，嚴重影響生活質量[1]。有研究提示，高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）對失眠患者有一定的療效[2]，但無大樣本隨機對照研究，高壓氧治療（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）失眠癥的安全性尚無定論。故本研究查閱相關文獻采用系統評價的方法評價HBO對失眠癥的療效及安全性，以便為臨床醫師選擇治療方法提供最佳證據和途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究設計 隨機對照試驗[3]（包括已發表和未發表文獻）。

1.1.2 研究對象 所有失眠患者均符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版》（CCMD-3）失眠癥的診斷標準[4]。

1.1.3 干預措施 試驗組：HBO+其他治療；對照組：單用其他治療。其他治療定義為除HBO的任何藥物和非藥物治療，試驗組和對照組所用的其他治療應該一致。HBO治療的療程和參數不限。

1.1.4 結局指標 主要指標：失眠的改善。應用匹茨堡失眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）[1]評定睡眠質量的改善。次要指標：HBOT的不良反應。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed（1966年1月～2013年7月）、EMbase（1974年1月～2013年7月）、EBSCO（1965年1月～2013年7月）、Cochrane 對照試驗中心數據庫（CENTRAL，1987年1月～2013年7月），中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978年1月～2013年7月）、中國期刊全文數據庫（CNKI，1980年1月～2013年7月）、中國科技期刊全文數據庫（VIP，1989年1月～2013年7月），英文檢索詞包括“hyperbaric oxygen”“insomnia”，中文檢索詞包括“高壓氧、失眠”。如PubMed數據庫以“hyperbaric oxygen and insomnia”為檢索式進行檢索。手工檢索相關資料及各論文參考文獻目錄。

1.3 數據收集

合并檢索結果并剔除重復文獻，通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關文獻，再閱讀全文進一步篩檢出符合納入標準的文獻。使用統一的數據提取表提取數據，并按照Cochrane系統評價手冊進行質量評價（包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結局資料等）。數據收集和分析由兩位研究者獨立完成并互相核對，如有分歧，通過討論或由第三位研究者協助解決。若數據缺失，通過與文獻作者聯系獲取相關信息。

1.4 統計學處理

使用Cochrane RevMan 5.0軟件進行Meta分析，分類資料采用相對危險度（RR）和95%CI表示效應量大小，定量資料用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）表示效應量大小，對所納入的研究根據臨床是否具有同質性進行亞組分析，且采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學特異性，當亞組內各研究結果間存在統計學同質性，若P≥0.1，I2<50%，表明異質性不明顯，選用固定效應模型進行合并分析；若P<0.1，I2>50%，表明異質性明顯，可采用隨機效應模型進行合并分析，若異質性過于明顯，則需進一步分析異質性原因和來源，必要時進行亞組分析、敏感性分析。

2 結果

2.1 納入試驗特征

初檢出相關文獻54篇，通過閱讀文獻題目及摘要排除18篇，進一步閱讀全文及挑選符合納入標準的試驗進行復篩后最終納入5個試驗共429例患者[5-9]。所有5個試驗均在我國進行，均對試驗組和對照組的基線情況（包括年齡、性別或病情嚴重程度）進行了比較。5個試驗描述了患者接受HBO時發病的病程，最短10 d，最長3個月。HBO治療每個療程大多數為10 d左右，持續2～3個療程。每個療程無間隔期。療效判定時間10～90 d，大部分療效判定在療程結束時，即30 d左右。其中有1個研究在治療后3個月行療效判定。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

5個研究（429例）均為開放對照試驗，無安慰劑對照。4個研究的試驗組為HBO加一種苯二氮■類藥或HBO加人參歸脾丸，對照組為人參歸脾丸或同一苯二氮■類藥物，使用的苯二氮■類藥物分別為艾司唑侖、阿普唑侖。

2.2 納入研究的方法學和質量評價

2.3.1 療效分析 3個試驗均采用治療前后患者PSQI評分情況判定療效，劉應生等的研究采用PSQI量表的五個時間點卻未采用PSQI總分判定療效故剔除。剩余2個試驗的Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=3.59，95%CI（1.95，5.23）]，提示HBO組治療失眠患者PSQI評分療效優于對照組，結果提示HBO聯合常規治療優于單用常規治療。由于納入文獻數量較少，故未作漏斗圖分析發表偏倚（圖2）。

圖2 采用PSQI指數評定量表評定治療失眠癥狀改善的Meta分析

3個研究采用治療前后睡眠時間的延長及伴有焦慮或抑郁時間的縮短作為量效指標，HBO治療有效率作二分類變量，顯示試驗組與對照組差異有統計學意義[MD=4.34，95%CI（1.95，9.63）]（圖3），結果提示HBO聯合常規治療優于單用常規治療。同樣由于納入文獻量太少故未作漏斗圖分析。

圖3 采用二分類變量評定量表評定治療失眠癥狀改善的Meta分析

2.3.2 不良反應分析 2個試驗報道了不良反應相關結果[8-9]，主要是輕中度頭昏及輕中度中耳氣壓傷等，均無嚴重不良事件發生。另外3個試驗未報道不良反應相關信息。

3 討論

失眠癥是一種以睡眠時間和（或）睡眠質量不滿意并影響社會功能的睡眠障礙[10]，包括難以入睡、睡眠不深、易醒、多夢、早醒、醒后不易再睡、醒后不適感、疲乏或白天困倦。失眠可引起患者焦慮、抑郁或恐懼的心理，嚴重影響身心健康和生活質量，并能加重或誘發心悸、眩暈、頭痛等疾病，給人們帶來長期的痛苦[11]。

失眠癥的病因復雜，往往由多種因素綜合作用引起。軀體疾病或服用藥物可以影響睡眠，如消化不良、頭痛、背痛、關節炎、心臟病、糖尿病、哮喘、鼻竇炎、潰瘍病或服用某些影響中樞神經的藥物。其次是精神原因，如自覺壓力很大、過度憂慮、緊張或焦慮、悲傷或抑郁、生氣，容易出現睡眠問題。生活方式引起睡眠問題也很常見，如飲用咖啡或茶葉、晚間飲酒、睡前進食或晚飯較晚造成腹脹、大量吸煙、睡前劇烈的體力活動、睡前過度的精神活動、夜班工作、白天小睡、上床時間不規律、起床時間不規律。環境因素，如吵鬧的睡眠環境、睡眠環境過于明亮、污染、過度擁擠。大部分失眠癥患者伴有不同程度的焦慮與抑郁，患者逐漸走入失眠-抑郁-失眠更嚴重-抑郁更嚴重的惡性循環。

HBOT是指在超過一個大氣壓的環境中吸入純氧以治療疾病的一種物理治療。該治療方法無創，無明顯毒副作用，安全性高，廣泛應用于臨床各種缺血缺氧性疾病及感染性疾病。在常規治療的基礎上聯合HBOT，旨在觀察高壓氧聯合綜合療法對失眠患者睡眠的改善。近期動物實驗表明，HBO有抗抑郁作用[12]，同時對治療失眠癥有效。

HBOT失眠癥，改善睡眠質量、降低焦慮指數的作用機制可能有以下幾方面[13]：①HBOT能提高氧分壓、增加血氧和組織氧含量，提高氧的彌散率和有效彌散距離；②HBOT能調節細胞內NO的生成，提高抗氧化酶活性，清除自由基，改善腦代謝、恢復腦功能；③HBOT能提高腦內氧分壓，增強大腦皮質的內抑制過程；④提高氧細胞的有氧代謝率，增強葡萄糖的利用，加速能量的合成，增強腦細胞的功能與活性，促使失調的腦細胞功能得到恢復[14]；⑤HBOT可使椎動脈血流增加，提高網狀結構和腦干氧分壓，有效改善大腦皮質的內抑制過程弱化現象，增強對皮質下自主神經功能的調節和控制，促進疾病的恢復[15]。

以高壓氧和失眠癥為關鍵詞查閱多個數據庫，可找到多篇文獻報告高壓氧聯合藥物治療較單純藥物治療后PSQI評分改善更明顯，但各個研究樣本量均偏小。本研究充分查閱相關文獻后最終納入5個試驗，共429例患者，系統評價HBO對失眠癥的療效及不良反應的情況。

該系統評價發現，5個試驗均為開放對照試驗，無安慰劑對照，所有試驗均屬于質量較低文章。Meta分析發現，合并PSQI數據后，數據異質性大，I2>75%，使用隨機效應模型。比較兩組失眠癥狀的改善，治療組PSQI評分較對照組明顯降低。產生異質性的主要原因：①納入文獻質量低，未進行合理的隨機盲法及分析；②納入研究病情嚴重程度差異較大，如PSQI量表評分時間及類別各異，不易于統計；③所有研究均未進行長期隨訪。

本研究納入試驗中，僅有2個試驗報道了不良反應的相關結果，主要是輕中度頭昏及輕中度中耳氣壓傷等，均無嚴重不良事件發生，另外3個試驗未報道不良反應相關信息，該結果提示，HBOT失眠癥不良反應較少，安全且患者易耐受。但是由于大部分研究未報道不良反應，有待設計更加嚴密的研究證實。

綜上所述，基于當前證據，HBOT失眠癥可改善PSQI評分，對失眠有一定的療效，目前未觀察到嚴重不良反應。但由于納入研究質量均偏低，有必要進一步開展高質量、大樣本隨機對照試驗評價其療效和安全性。

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（收稿日期：2014-01-08 本文編輯：林利利）

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（收稿日期：2014-01-08 本文編輯：林利利）

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（收稿日期：2014-01-08 本文編輯：林利利）