HSP90抑制劑在急性髓細胞白血病治療中的最新研究進展

鄒彬鑌，石慶之

(南昌大學1.第二附屬醫院血液科;2.研究生院醫學部，江西南昌330006)

盡管目前治療方案能使大多60歲以下急性髓細胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者完全緩解，但僅30% ～40%長期生存，而大于60歲5年生存率只有10% ～15%，復發難治者則不足10%。因此，AML需要新的治療策略，推薦靶向作用于AML發病和維持緩解有關的機制與通路，追求更好的耐受性，改善患者生活質量和使衛生資源利用最小化［1－2］。

熱休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)是生物界普遍存在和高度保守的分子伴侶，正常局限分布于細胞質、線粒體和內質網，占細胞總蛋白的1% ～2%。HSP90的關鍵作用［3］是調節下游服務蛋白的穩定性、激活及細胞內分工。HSP90參與調控多重信號通路和細胞周期進程，在致癌信號傳導、血管新生、抗凋亡和轉移等方面起重要作用。抑制HSP90將影響多重致癌途徑及消耗下游服務蛋白，促凋亡發揮抗腫瘤效應。近十年，HSP90成為腫瘤分子靶向治療中主要的藥物作用靶點［4］。

1 HSP90與AML的發病、預后和治療

HSP90在AML中高表達，起細胞內緩沖劑作用，維護癌基因穩定，使細胞最終惡性轉化為白血病細胞［5］。HSP90表達與CD34抗原分化、白血病耐藥P170和凋亡蛋白BCL-2有關，與白血病類型及危險分層無關。HSP90水平下降，藥物敏感性增加，患者化療完全緩解率提高，總生存期顯著延長;未獲緩解者HSP90水平及CD34、BCL-2和P170陽性細胞較高;HSP90高表達患者存活期更短［6］。原代AML細胞體外自發高凋亡/低活性與HSP70、HSP90水平低有關，亦與 BCL-2/Bax比例低相關［7］。近年 觀 察 到 HSP27，HSP60，HSP90α 和HSP-BP1在白血病患者中有意義的高表達，但HSP70表達無顯著差異［8］。這些提示HSP90過度表達與AML發病及預后不良有關，亦與白血病細胞存活及化療耐藥相關。……