馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓患者OX40L與hs-CRP水平的影響

周金華 邱萬敏

●藥物與臨床

馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓患者OX40L與hs-CRP水平的影響

周金華 邱萬敏

同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代謝過程的中間產物，葉酸缺乏時，Hcy代謝受阻，會使其血液中濃度增加。血漿Hcy水平在10μmol/L以上稱為高Hcy血癥或Hcy水平升高,伴有Hcy水平升高的高血壓被定義為H型高血壓[1]。Hofmann等[2]在易感動物體內發現 Hcy可能激活炎癥反應和免疫系統，高敏C-反應蛋白（hs-CRP）長久以來被視為反映炎癥的靈敏指標。OX40L能通過與OX40受體結合促進T細胞的增殖和分化，同時OX40/OX40L可調節巨噬細胞的抗原呈遞功能[3-4]，最終介導炎癥反應。而Hcy與OX40L的關系未見文獻報道。本研究旨在觀察H型高血壓患者外周血OX40與hs-CRP的表達，并比較馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓治療前后血OX40及hs-CRP水平表達的影響，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013-01—06我院門診及住院的H型高血壓患者30例（觀察組）,其中男17例，女13例，年齡49～77（62.57±7.37）歲。高血壓病依據2010年修訂版《中國高血壓防治指南》診斷標準，所有患者Hcy＞10μmol/L。選取同期我院健康體檢者30例作為對照組，其中男16例，女14例，年齡48～72（59.53±6.04）歲。兩組性別、年齡差異均無統計學意義（均P＞0.05）。排除標準：繼發性高血壓者，吸煙，腫瘤、結核、肝腎等臟器損害，糖尿病、手術、外傷、感染或有其他應激情況者。

1.2 方法 所有患者均于清晨采集空腹肘前靜脈血標本，離心（3 000r/min，4℃，10 min)，分離血清待測，采集EDTAK2抗凝血2ml，采用干式免疫熒光法測定hs-CRP（試劑購于韓國Boditech），同時采靜脈血測定血清TC、TG、LDL-C、腎功能，ELISA法測定血清OX40L（試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司）。觀察組采用隨機數字表法分為依那普利亞組：給予依那普利（江蘇揚子江藥業有限公司生產，批號：20120719，10mg/片）治療，10mg，1次/d；依那普利葉酸亞組：給予依那普利葉酸片（深圳奧薩醫藥有限公司生產，批號：20120301，0.8mg/片）治療，10mg/0.8mg，1次/d。兩組均于每天8：00～10：00服藥，正在服降壓藥物的患者經過7d的洗脫期后服藥，共治療12周。本研究方案經我院倫理委員會審批通過，所有入組患者均知情同意。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以表示，兩組比較采用t檢驗，治療前后比較采用方差分析；兩組計數資料比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 觀察組與對照組一般資料的比較 兩組體重指數、TG、TC、LDL-C、血肌酐水平差異均無統計學意義（均P＞0.05），觀察組血壓高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 觀察組與對照組一般資料比較

2.2 觀察組與對照組OX40L、hs-CRP水平的比較 觀察組OX40L、hs-CRP水平 [（6.01±2.04）ng/ml、（6.43± 2.23）mg/L]均顯著高于對照組[（2.06±1.04）ng/ml、（1.92±1.15）mg/L]，差異均有統計學意義（t=9.43、9.85，均P＜0.05）。

2.3 兩亞組治療前后血壓、血漿OX40L和hs-CRP的比較 見表2。

表2 兩亞組治療前后血壓、OX40L、hs-CRP的比較

由表2可見，治療12周后，依那普利葉酸亞組收縮壓、舒張壓、OX40L及hs-CRP均較治療前下降（均P＜0.05），依那普利亞組除OX40L外，余指標均較治療前下降（均P＜0.05）；治療后兩組間比較，依那普利葉酸亞組OX40L較依那普利亞組下降（P＜0.05），其余指標差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

Hcy是蛋氨酸代謝過程的中間產物，葉酸可在細胞內轉化為四氫葉酸，為Hcy降解途徑中重新合成蛋氨酸提供甲基供體，因此補充葉酸可降低血漿Hcy水平。同時，葉酸與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類降壓藥物在降低心腦血管事件上具有顯著協同作用[5]。H型高血壓與腦梗死密切相關，H型高血壓腦梗死的發生率較高，可能是導致卒中事件的獨立危險因素[6]。

OX40L命名為gp34，為OX40配體，在體外可以刺激OX40+T細胞，屬Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要表達于成熟樹突狀細胞、活化的B細胞、血管內皮細胞、臍靜脈血管內皮細胞、巨噬細胞以及某些組織器官，包括心、骨骼肌、睪丸和肺。此外活化的T細胞、HUT102、MT-2和活化的B淋巴母細胞瘤細胞株也可低水平表達該分子[7]。OX40/OX40L介導的共同刺激信號，參與了T細胞的活化、增殖和遷移，維持T細胞的長期存活，以及協同CD28信號促進生發中心的形成，在免疫應答及免疫記憶中發揮重要的調節效應。CD4+T細胞一方面參與B細胞生發中心形成、抗體分泌；另一方面則在CD28和IL-12協同作用下，上調表達趨化性細胞因子受體，從淋巴管移行到血流中，再通過血管內皮細胞上的OX40L移行到組織中，從而介導炎癥反應。

本研究發現，在H型高血壓中OX40L、hs-CRP表達較對照組明顯升高，表明H型高血壓與炎癥有關，而有研究表明馬來酸依那普利葉酸片不僅可以降低Hcy，還可以降低血壓，通過本研究，可以發現馬來酸依那普利葉酸片明顯下調H型高血壓的OX40L水平，進一步表明H型高血壓與OX40L的關系。其中原因有可能Hcy上調了OX40L的表達，從而激活OX40/OX40L信號通路，OX40/OX40L信號通路進一步增強T細胞的功能,促進T細胞的產生和數量的增加以及促進多種細胞因子及hs-CRP等分泌。而本研究中觀察到依那普利葉酸亞組與依那普利亞組治療前后hs-CRP水平差異無統計學意義，可能與觀察時間及影響hs-CRP水平的原因較多有關。

綜上所述，H型高血壓可引起OX40L、hs-CRP高表達，馬來酸依那普利葉酸片較依那普利片更有助于降低H型高血壓患者的OX40L。

[1]胡大一,徐希平.有效控制H型高血壓——預防卒中的新思路［J］.中華內科雜志,2008,47（12）:976-977.

[2]Hofmann MA,Lalla E,Lu Y,et al.Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model[J].J Clin Invest,2001,107(6):675-683.

[3] Mendel I,Shevach E M.Activated T cells express the OX40 ligand:requirements for induction and costimulatory function[J]. Immunology,2006,117(2):196-204.

[4] Michael C,Takanori S,Wei D,et al.The Significance of OX40 and OX40L to T cell Biology and Immune Disease[J].Immunal Rev, 2009,229(1):173-191.

[5] Albert C M,Cook N R,Gaziano J M,et al.Effect offolic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women athigh risk forcardiovasculardisease:a randomized trial[J].JAMA,2008,299(17):2027-2036.

[6] 鄭重.H型高血壓與急性腦梗死的相關性分析[J].中華全科醫學,2013, 11（4）:536-5383.

[7]Gough MJ,Weinberg AD.OX40(CD134)and OX40L[J].Adv Exp Med Biol,2009,647:94-107.

2013-09-06）

（本文編輯：馬雯娜）

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