沙利度胺對頸動脈粥樣硬化患者血清炎性因子及頸動脈粥樣斑塊的影響※

郭金敏 張林靜 何玉惠 王 浩 吳春蘭

(河北省優撫醫院心內科，河北 石家莊 050051)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是由升高的氧化低密度脂蛋白、自由基、感染性微生物、血流應變切割力及高血壓等多種因素誘發的復雜性內皮功能不全所致的代償性炎癥反應［1］。炎癥過程涵蓋了AS的發展過程，激活后的炎癥反應可能會導致斑塊的不穩定。因此，控制炎癥反應可能有助于AS斑塊的穩定。沙利度胺是一種合成性的谷氨酸衍生物，其藥理作用非常廣泛，在近幾年開展的大規模研究中，其抗炎及免疫調節作用得以挖掘［2-3］。目前，沙利度胺雖廣泛應用于臨床，但其抑制AS的臨床實驗研究尚未見報道。2012-08—2013-07，我們以AS患者為研究對象，觀察小劑量沙利度胺對AS炎性因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)的調控作用，并觀察其對頸動脈斑塊的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 依據《冠心病超聲診斷學》［4］:①內中膜厚度(IMT)＜1.0 mm為頸動脈超聲陰性;②IMT≥1.0 mm為頸動脈超聲陽性，其中1.0 mm≤IMT＜1.3 mm為內中膜增厚，IMT≥1.3 mm為斑塊形成。

1.1.2 排除標準 1個月內服用調脂藥物或血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)，合并嚴重心臟病及外周血管疾病，肝腎功能不全，急慢性感染性疾病(急性愈后可納入)，頸動脈內膜切除術后，妊娠、哺乳期婦女及育齡男女。

1.2 一般資料 全部80例均為我院心內科門診(32例)及住院(48例)患者，隨機分為2組。治療組40例，男29例，女11例;年齡46～74歲，平均 (60.2±11.3)歲;病程4～34年，平均(11.3±4.6)年;合并高血壓13例，糖尿病6例，冠心病4例，腦血管病3例。對照組40例，男27例，女13例;年齡43 ～75歲，平均 (61.3±10.4)歲;病程3～32年，平均(10.9±5.3)年;合并高血壓15例，糖尿病5例，冠心病5例，腦血管病2例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均根據病情給予降壓、降糖等治療，同時給予飲食控制、適度鍛煉等生活方式干預。

1.3.1 對照組 予阿司匹林腸溶片(神威藥業集團有限公司，國藥準字H13023716)75 mg，每晚1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加沙利度胺片(江蘇常州制藥廠，國藥準字 H32026129)50 mg，每晚1次口服。

1.3.3 療程 2組均3個月為1個療程，2個療程后統計療效。

1.4 檢測指標及方法

1.4.1 血清學指標檢測 所有受試者分別于治療前及治療后6個月抽取空腹靜脈血，測定血清炎性因子TNF-α及IL-6及hs-CRP水平。采用酶聯免疫吸附法(ELISA法)測定TNF-α及IL-6含量，TNF-α試劑盒由美國Genzyme公司提供，IL-6試劑盒由晶美生物工程有限公司提供，嚴格按試劑盒說明操作。hs-CRP由我院檢驗科采用奧林巴斯AU640全自動生化分析儀測定。

1.4.2 頸動脈彩色超聲檢測 分別于治療前、后采用美國Acuson Sequoia 512型彩色多普勒超聲儀檢測2組患者雙側頸總動脈、頸動脈分叉處、頸內動脈，記錄平均最大頸動脈IMT，并采用斑塊積分法(即斑塊最大厚度疊加法)評估斑塊大小，記錄斑塊個數、性質。

1.4.3 不良反應 治療組每隔1個月復查血、尿常規及肝腎功能，治療期間隨時記錄不良反應。

1.5 統計學方法 應用SPSS 13.0統計軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組內不同時間點比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩樣本t檢驗。

2 結果

2.1 2組治療前后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平變化比較 見表1。

表1 2組治療前后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平變化比較±s

表1 2組治療前后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平變化比較±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療組(n=40)對照組(n=40)治療前 治療后TNF-α (pg/mL) 49.90±6.70 26.50±5.80＊△治療前 治療后45.10±6.00 46.00±3.70 IL-6(pg/mL) 164.60±51.70 135.10±35.30＊△ 165.20±50.70 167.30±48.10 hs-CRP(mg/L) 7.83±1.81 5.37±0.79＊△7.50±1.31 8.05±0.95

由表1可見，治療組治療后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均與本組治療前明顯降低(P＜0.05)，且低于對照組治療后(P＜0.05)。對照組TNF-α、IL-6及hs-CRP水平治療前后無明顯變化(P＞0.05)。

2.2 2組治療前后頸動脈IMT及斑塊積分變化比較 見表2。

表2 2組治療前后頸動脈IMT及斑塊積分變化比較mm，±s

表2 2組治療前后頸動脈IMT及斑塊積分變化比較mm，±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療組(n=40)對照組(n=40)治療前 治療后IMT 1.59±0.71 1.18±0.32＊△治療前 治療后1.55±0.49 1.57±0.60斑塊積分 3.59±0.47 3.21±0.36＊△3.60±0.38 3.62±0.25

由表2可見，治療組治療后IMT及斑塊積分與本組治療前及對照組治療后比較明顯降低(P＜0.05)，對照組治療前后無明顯變化 (P＞0.05)。

2.3 2組斑塊個數及性質變化比較 見表3。

由表3可見，2組治療前后斑塊總個數比較無明顯變化，治療組治療后有8個不穩定性斑塊變為穩定性斑塊，而對照組未見明顯變化。

表3 2組斑塊個數及性質變化比較 個

2.4 不良反應 治療組在用藥過程中，有5例出現不同程度便秘，予對癥處理后緩解;用藥初期，2例出現輕微惡心、腹脹，1例出現頭暈乏力，1例出現口干，均未予特殊處理，繼續用藥后耐受，上述癥狀消失，未見其他不良反應。2組血、尿常規及肝腎功能均未見異常改變。

3 討論

AS斑塊的不穩定以及炎性因子血清中的高水平，使心腦血管疾病的發病風險加大。因此，減少炎癥反應，穩定斑塊，阻斷AS的發生、發展，成為防治心腦血管病的關鍵。沙利度胺最早作為鎮靜劑用于妊娠止吐，因其致畸作用而退出市場后，在科研工作者的不懈研究下重返歷史舞臺，并最終成為“整個世界學術界都高度關注的全球性的研究課題”［5］，使其迅速成為老藥新用的典范。而近20年來的多項研究顯示，沙利度胺具有很好的抗炎及免疫調節作用［2-3］。

由于炎癥在AS中起重要作用，AS斑塊在由穩定向不穩定發展過程中，會相應地在血清中出現炎性標志物的表達，所以測定血清炎性因子水平顯得很有必要。Ridker等［6］研究也表明了測定血清炎癥學指標的重要性。鑒于此，本研究應用小劑量沙利度胺治療AS，進行了血清學檢測及斑塊的形態學檢查。首先檢測患者治療前后血清中炎性因子TNF-α、IL-6、及hs-CRP水平。結果顯示，治療組治療后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平較治療前明顯降低(P＜0.05)。說明沙利度胺能夠降低AS患者血清中TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，證實了沙利度胺確可抑制AS患者TNF-α、IL-6及hs-CRP的生成。已有研究表明，沙利度胺能明顯抑制高脂飲食誘導的主動脈AS病變的形成，這可能是通過抑制炎癥反應而發揮作用的［7-8］，與本研究結果一致，肯定了沙利度胺抗AS的療效。有報告顯示，炎癥性信號通路中的關鍵分子核因子κB被激活后進入細胞核，與相應脫氧核糖核酸(DNA)結合，造成TNF-α、IL-6等大量細胞因子的分泌，由此可見，阻斷核因子κB能顯著抑制細胞因子的產生，沙利度胺的抗炎機制即可能與此有關［9-11］。

頸動脈彩超最常用于頸動脈粥樣硬化程度的評價，其對早期頸動脈粥樣硬化病變具有較高敏感性，并能夠較好地判定斑塊的穩定性，有利于正確評估缺血性腦血管病的風險性。本研究利用彩色多普勒超聲儀，直接觀測了頸動脈IMT、斑塊積分以及斑塊形態等。結果顯示，在應用沙利度胺治療后，AS患者IMT和斑塊積分均較治療前明顯降低(P＜0.05)，29%不穩定性斑塊轉變為穩定性斑塊，證明了沙利度胺穩定斑塊的效應，而此效應可能與其下調TNF-α、IL-6及hs-CRP水平有關。

本研究在觀察小劑量沙利度胺治療AS的過程中發現，其在顯效的情況下不良反應輕微，可以耐受，但鑒于本研究樣本量較小，觀察時間較短，其不同劑量的確切療效比較及不良反應仍需多樣本、長時間的臨床試驗以進一步驗證評估。相信沙利度胺會為臨床AS相關性疾病的抗炎治療提供補充治療。

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