胰腺癌的放射治療進展

縱春美綜述 張建宇審校

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)是常見的消化系統惡性腫瘤，惡性程度高，早期即可發生局部浸潤和全身轉移。雖然外科手術為最有效的治療手段，但手術切除率為15% ～20%［1-2］。即使已經接受手術的胰腺癌患者，中位生存期也短，局部及區域復發率亦高達60%［3］。如果胰腺癌的局部控制率能提高，胰腺癌的總生存率就隨之提高。近年來，隨著放療技術的進步，無論是手術可切除胰腺癌，或術后局部及區域復發，還是手術不可切除的局部晚期胰腺癌，放射治療的價值均得以體現。放射治療已成為局部晚期胰腺癌的重要治療手段。

1 單純放療

隨著計算機技術和影像技術的飛速發展，三維適形放療、立體定向放療(γ/X-SBRT)、調強放療、螺旋斷層調強放療(TOMO)及影像引導放射治療(IGRT)等技術出現并在不同階段發揮著作用。現代放療實現了劑量梯度變化，特點是提高放療精度，縮小治療范圍，避免正常組織受高劑量照射，減輕了毒副作用，為大劑量少分次治療模式創造了條件。提高分次劑量治療胰腺癌較常規分割放療有明顯的劑量學優勢［4］。正電子發射體層攝影/計算機體層攝影(PET/CT)、正電子發射體層攝影/磁共振成像(PET/MRI)的臨床應用，為及早發現并確診胰腺癌提供可能。現代放療技術可用于絕大多數胰腺癌患者，尤其是早期、病灶小、局限期的患者，其治療效果可與手術相媲美［5］，故對可手術切除而拒絕手術的患者均可采取放療來達到滿意效果。

精確放療已達到治療精度高，照射范圍小，正常組織受照劑量低的先進水平。胰腺癌劑量模式改變至關重要，提高劑量可提高局控率。目前國內夏廷毅等［6-7］正在進行采用體部γ刀靶區內劑量遞增模式治療胰腺癌的臨床研究，已取得較好的局控率和疼痛緩解率，且不良反應輕微，提高了患者的總生存期。夏廷毅等［8］研究的111例局限期胰腺癌患者伽瑪刀治療，Ⅰ-Ⅱ期1、2、3、4、5 年總生存率分別為 68%、34%、30%、21%、17%;Ⅲ期1、2、3年總生存率分別為 28%、14%、4%。虞曉林等［9］總結體部伽瑪刀治療中晚期胰腺癌156例，治療結束后2～6個月復查 CT，腫瘤完全緩解 20例(12.8%)，部分緩解 114例(73.1%)，穩定16 例(10.3%)，進展6 例(3.8%)，治療后隨訪生存6個月138例(88.5%)，生存 12 個月 63 例(40.4%)，生存24個月18例(11.5%)，未見穿孔、大出血、持續高熱等嚴重并發癥。Ceha等［10］研究認為，中晚期胰腺癌在失去手術時機時，選擇3DCRT可有效提高放射治療增益比，從而提高腫瘤局部控制率。吳寶華等［11］報道，三維適形放射治療是晚期胰腺癌姑息減癥治療的有效可行手段，具有近期療效好、副作用小、緩解癥狀快等優點。精確放療在胰腺癌的治療中前景光明，治療時間短，患者痛苦小，副作用均可耐受。但需要多中心大宗病例的隨機對照Ⅲ期臨床研究進一步證實。

2 手術聯合放療

2.1 術前輔助放療

胰腺癌術前放療優點:①腫瘤細胞氧合較好，對放療敏感;②手術前放療可減少手術中操作造成的腫瘤擴散，降低手術的一些風險;③提高手術切除的徹底程度，特別是提高對胰腺后切緣的安全度。

Stessin等［12］報道，對1994-2003年病例數據回顧性分析，結果顯示:對可手術切除胰腺癌患者，新輔助放療、輔助放療與未接受放療相比，中位總生存期分別為23、17、12個月;而與輔助放療相比，新輔助放療可顯著降低死亡風險(HR=0.63;95%CI為0.45 ～0.90，P=0.03)。Gillen 等［13］2010 年對近 30 年有關胰腺癌新輔助治療的111篇文獻進行了系統回顧和Meta分析，其中104篇文獻均以術前放化聯合治療作為新輔助治療方案。分析顯示:對可手術切除病例，術前新輔助治療與術后輔助治療相比，無論手術切除率或術后中位生存期等方面差異均無統計學意義;但對術前評估不可切除的病例，1/3的患者在新輔助治療后可根治性切除，并獲得了與術前評估為可切除病例相當的術后生存期。蔣國梁等［14］報道了日本國立放射研究所使用重粒子對142例胰腺癌進行了治療，其中45例局限期，術前放療，放療后4周手術，5年局控率100%。該結果顯示了重粒子同步化療的有效性。碳粒子放療胰腺癌的毒副作用和并發癥不明顯。但因病例數較少，優越性有待證實。Scodan等［15］報道了放療同步聯合5-Fu、順鉑化療取得了較為樂觀的根治性切除率和術后生存率。還有多項研究報道［16-17］胰腺癌術前放療同步吉西他濱化療可獲得滿意的切除率。

2.2 術中放療

2.2.1 術中近距離照射 胰腺腫瘤大部或部分切除術后可能存在腫瘤切緣不凈或腫瘤局部殘存，此時可在直視條件下避開正常組織，對瘤床和周邊組織進行一次大劑量的放療。對于已手術切除的胰腺癌可起到預防復發作用，對于不能切除的腫瘤可起到局部治療作用，且對周圍正常組織損傷較輕。Valentini等［18］報道了術中放療的文獻復習，結果顯示術前放療加術中放療的中位生存時間最長，術中放療加術后放療次之，單獨術中放療最差。但Furuse等［19］認為術中放療合并術后放化療并不能大幅提高胰腺癌總生存率。故目前已較少單獨術中放療。

2.2.2 術中粒子植入放療 粒子植入放療是通過將放射性粒子均勻地置入腫瘤靶區，使腫瘤細胞得到持續、高劑量照射，但周圍正常組織受量低，可達到較為理想的臨床收益。放射性粒子植入具有操作簡便、定位準確，殺傷力強、并發癥少等優勢。周偉等［20］報道10例不能手術切除的晚期胰腺癌患者予術中125I粒子植入治療后，完全緩解2例、部分緩解3例，總有效率為50%。近期療效好，并發癥發生率低。周正等［21］總結了在B超引導下行125I粒子植入治療的26例中晚期胰腺癌患者，完全緩解2例(8%)，部分緩解8例(32%)，有效率40%，疼痛緩解率為92%，術后中位生存期近1年。少數病例植入術后出現Ⅲ、Ⅳ度白細胞下降及低熱、腹瀉、嘔吐，未發生嚴重感染。僅1例患者因放射粒子移位導致肺部栓塞。

2.3 術后放療

胰腺癌術后局部及區域復發率高，所以術后輔以放療或放化療較單純手術提高了總生存率。Hsu等［22］發表了最新研究數據，結果顯示接受術后輔助放療與未接受術后輔助放療相比，中位生存期分別為21.1個月和15.5個月，2年生存率分別為44.7%和34.6%，5 年生存率分別為 22.3%和 16.1%，與未接受放療相比，術后放療可顯著降低死亡風險(HR為0.67;95%CI為0.55-0.78，P ＜0.001)。Moody等［23］通過分析美國國立癌癥研究院的監視、流行病學和最終結果數據庫中的可切除胰腺癌患者資料，探討輔助放療的作用，結果顯示，輔助放療能提高患者的生存期。Iott等［24］對胰腺癌術后輔助治療的隨機對照臨床試驗系統分析結果顯示，術后放化療是可接受的輔助治療模式，多數文獻提示術后放化療聯合方案提高了總生存率，而含吉西他濱的放化療聯合方案提高了無瘤生存期，進而推薦含吉西他濱的化療與放療聯合可作為手術切除胰腺癌患者的輔助治療模式。

3 局部晚期不能手術切除者的放療

既往研究對不能手術的晚期胰腺癌患者行5-Fu為主或吉西他濱為主的全身化療，可以改善生活質量，延長總生存期。但是單純放療與單純化療或單純放療與放療聯合化療相比究竟是否存在優勢，近年來的研究結果沒有給出明確答案。

Loehrer等［25］報道一項Ⅲ期隨機對照研究中74例局部進展晚期胰腺癌，三維適形放療DT 50.4 Gy/28次，同步吉西他濱化療，聯合序貫維持化療，同時設置了對照組(吉西他濱單純化療)。結果顯示放化療組較單純化療組中位生存期延長(11個月對9.2個月)，1 年生存率提高(50% 對 32%)。Huguet等［26］對局部晚期不能手術切除的胰腺癌患者的放化療進行了系統回顧分析，結果顯示，放化療聯合治療或者單純化療與最佳支持對癥治療相比延長了總生存率。2011年美國NCCN胰腺癌治療指南中建議:先用化療數療程，當患者出現病情進展再行化放療同步。這種治療選擇過程是1種患者選擇的過程，化療后療效佳者腫瘤縮小或穩定;而對于化療后腫瘤增大或發生遠處轉移的患者，特別是腫瘤局部浸潤后腹膜造成嚴重疼痛的患者放療是非常有效的治療手段。因而認為，盡管目前對局部晚期不能手術切除的胰腺癌的治療無金標準，但放療特別是精確放療在局部晚期胰腺癌中能發揮其獨特作用。

綜上所述，精確放射治療是對可手術切除的胰腺癌拒絕手術者或術前輔助或術后輔助以及已失去手術機會的局部晚期胰腺癌患者均可以選擇的治療手段。目前常規放療已基本不用;術中近距離照射及后裝組織間插植也較少應用;精確放療、粒子植入及重粒子治療胰腺癌正發揮著越來越大的作用;聯合放化療治療胰腺癌正顯現出越來越好的治療效果。

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