從不同觀察指標綜述針灸治療失眠癥的基礎研究進展

羅本華

失眠癥是最常見且嚴重影響人們身心健康的疾病，針灸是失眠癥治療常用和有效的方法，近年針灸在臨床心理量表評分、動物宏觀神經行為學效應及微觀神經遞質、睡眠因子等機理方面均取得較多進展，本文就此做一簡述。

1 失眠癥心理量表評分情況及針灸治療作用

1.1 失眠癥心理量表評分情況

失眠癥以失眠為主癥，大多還伴有焦慮抑郁癥狀，并嚴重影響失眠的療效。潘集陽等［1］證實原發性失眠癥患者的狀態焦慮和特質焦慮水平、焦慮和抑郁程度均明顯高于睡眠正常者，且同時存在有不同程度的焦慮抑郁癥狀和習慣性焦慮特質較高。季閩春等［2］以焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)、抑郁自評量表(Self-rating depression scale，SDS)及匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index，PSQⅠ)評分表明，失眠患者多數存在焦慮、抑郁情緒，且焦慮與抑郁合并存在者占69.2%。李巖等［3］證實原發性失眠和繼發性失眠在睡眠質量、焦慮、抑郁情緒量表評分的嚴重程度并無差異，且失眠程度與焦慮抑郁情緒均呈正相關，失眠患者的睡眠質量越差，焦慮抑郁情緒越嚴重;但繼發性失眠焦慮情緒及焦慮抑郁情緒共存的發生率高于原發性失眠。王筱君等［4］發現失眠伴焦慮抑郁癥患者失眠與焦慮的相關度為62.2%，失眠與抑郁的相關度為59.7%，焦慮與抑郁的相關度為63.3%，失眠與焦慮抑郁呈正相關;提示對失眠患者，不可忽視焦慮抑郁癥狀及其治療。

1.2 針灸對失眠癥的焦慮、抑郁因素有改善作用

針灸是失眠癥治療的有效療法，對失眠的焦慮、抑郁因素也有改善作用。曹偉群等［5］發現針刺百會、神門、四神聰、三陰交、申脈、照海等穴對失眠癥患者抑郁(漢密爾頓抑郁量表評分)和焦慮(PSQⅠ指數)均有較好療效，明顯優于口服安定治療。何婷等［6］取百會、腦戶、腦空主穴，配雙足三里、內關、神門、三陰交、太沖等穴，針刺干預失眠伴焦慮抑郁狀態患者，并與舒樂安定對照;結果治療前后針刺組PSQⅠ、SDS 和SAS 均顯著降低，藥物組PSQⅠ和SAS 評分也顯著降低，而治療后針刺組SDS 評分顯著低于藥物組;提示針刺對失眠及伴有焦慮抑郁狀態均有較好療效。阮經文等［7］52 例失眠癥患者據焦慮抑郁評分程度分輕度/輕度以下、中度及重度3組，取四神聰、安眠穴、睡眠區、神門、內關、太溪、三陰交、照海、申脈等穴針刺干預，結果輕中度組PSQⅠ總睡眠質量積分均明顯優于重度組，輕度組總睡眠質量優于中度組;提示失眠患者焦慮抑郁程度是影響針灸治療失眠癥療效的重要因素。王英名等［8］證明電針合谷、太沖、百會、印堂等穴對肝郁化火型失眠癥具有較好療效，不僅對睡眠質量評分較好，而且對其所引起的抑郁、焦慮、緊張等相關癥狀及生存質量均有顯著改善作用。張紫君等［9］發現腹針療法對心腎不交型失眠患者睡眠質量及癥狀均有一定改善作用;與口服舒樂安定對照，腹針療法近期療效無差異，但遠期療效有顯著性優勢。羅文政等［10］以PSQⅠ、SDS 和Asberg 氏抗抑郁劑副反應量表(Rating Scale for Side Effects，SERS)療效評定，發現解郁調神針刺法(百會、印堂、雙神門、合谷、太沖)治療肝郁化火型“不寐”伴有抑郁障礙患者在睡眠質量和日間功能評定上要優于曲唑酮，副作用小于曲唑酮;證明針刺有一定的鎮靜催眠和抗抑郁作用，適用伴抑郁障礙的失眠癥。劉群霞等［11］證實針刺百會印堂人中四神聰配合烏靈膠囊口服對伴有抑郁狀態失眠癥在臨床療效、SDS 評分、PSQⅠ積分及不良反應量表評分上均優于僅服烏靈膠囊組。陳紅等［12］證明壯醫刺血療法對失眠癥在臨床療效、治療前后PSQⅠ積分上均優于中藥或西藥療法。李黃形［13］證實銀杏葉粗提浸膏神闕穴敷貼對老年性失眠的PSQⅠ睡眠質量的睡眠率和睡眠率百分數療效優于口服舒樂安定，提示其改善睡眠質量作用。施明［14］證明中藥香袋神闕穴敷貼對輕中度失眠癥SPⅠEGEL 量表治療前后積分療效確切，尤適用肝郁氣阻、肝氣偏旺和肝郁化火型失眠。

可見，不僅繼發性失眠，而且原發性失眠均有肯定的SAS、SDS 及PSQⅠ等心理量表的異常，這是失眠癥的臨床基礎，針刺對失眠癥臨床研究應該將其作為一個基本方面，并作為臨床研究評定因素之一;然而目前多種針灸療法臨床研究將其納入的不足，且應用明確作用機制的西藥對照研究不足，注重心理量表評分與臨床療效相關性的研究不多。

2 針灸對失眠癥神經行為學的影響

失眠癥多因某些長期的精神因素引起腦功能活動過度緊張，導致精神活動能力的減弱，既易于興奮又易于疲勞，又常與焦慮抑郁互為因果;故成功的失眠動物模型顯示宏觀神經行為學的異常。

程少冰等［15］曠場實驗證明，針刺申脈、照海、神門、四神聰穴能顯著改善睡眠剝奪大鼠的精神狀態，增強其認知能力和反應能力，在水平得分、垂直得分呈下降趨勢，大鼠中央格停留時間呈上升趨勢;其中垂直得分和中央格停留時間改善優于腹腔注射安定對照組。最后，放射免疫法顯示血漿白細胞介素(interleukin，ⅠL)-1β，ⅠL-2，ⅠL-6 和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 含量升高，反應睡眠剝奪大鼠認知行為學改變的機制。王海棠等［16］蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、九盒迷宮實驗、圖片再認實驗量表自評方法證明，原發性失眠和繼發性失眠患者的空間工作記憶功能均有損害，抑郁因素(SDS)和失眠因素(PSQⅠ)均對其有貢獻，但抑郁的影響更大;繼發性失眠患者再認記憶有負荷依賴性受損，二者均有感知記憶受損。韓岳珊等［17］電項針項部風池、供血(頸4 夾脊)等穴對學習記憶障礙的失眠模型大鼠有恢復學習記憶能力，其機制顯著增加與學習記憶機制相關的膽囊收縮素8 (cholecystokinin，CCK8)陽性表達;實驗也顯示5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、5-羥基吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid，5-HⅠAA)含量增加，NE 含量降低，說明電項針的促眠機制。劉改蓮等［18］證實中藥穴位敷貼能夠改善失眠大鼠的學習記憶能力，具有鎮靜催眠作用，并優于傳統中藥藥貼;其機制與調節下丘腦5-HT、5-HⅠAA、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(Norepinephrine，NA)、ⅠL-lβ 等相關。胡曉輝等［19］證實對氯苯丙氨酸(para-chlorophenylalanine，PCPA)失眠大鼠模型在不同行為學檢測方法中行為學變化趨勢基本一致，而失眠模型大鼠中縫背核(DRN)galanin 神經元變化與PCPA失眠病理發生、神經行為學變化相關的。

可以看出，宏觀神經行為學異常應是失眠動物模型的成功標志，而多種針灸療法的實驗研究缺少或忽視該方面的研究，且缺少多種神經行為學檢測方法的相互參考資料，這是今后研究應該注重的方面，否則，缺乏動物宏觀行為學基礎的實驗微觀指標檢測將很難讓人信服地對應著解釋人類失眠的機制。

3 針灸對失眠癥中樞神經遞質的影響

腦內存在睡眠和覺醒二大調節系統。覺醒促進系統包括腦干網狀結構、藍斑、中腦、中縫背核、基底前腦等結構，與NE、DA、5-HT、乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、組胺、Orexin 能神經元及分泌的遞質相關。睡眠促進系統包括下丘腦腹外側視前區、大腦皮層、視前區及丘腦等結構的GABA 能神經元及相關遞質。也有研究發現海馬在睡眠一覺醒的調節中起重要作用，其中，海馬中NA 經由β 腎上腺素受體介導促進慢波睡眠(SWS)的效應，海馬中ACh 經由M 膽堿受體介導抑制SWS，促進覺醒(W)的作用［20］。

3.1 針灸對失眠癥中樞單胺類神經遞質的影響

3.1.1 不同針法的作用影響 胡金鳳等［21］證實針刺“五臟俞穴調五臟神”能明顯升高PCPA 失眠大鼠下丘腦內5-HT、5-HTAA 含量的作用。董建萍等［22］證實頭部透穴方法(神庭透前神聰、左頭臨泣透左神聰、右頭臨泣透右神聰、后神聰透強間)對失眠癥在臨床有效率、PSQⅠ中睡眠質量、入睡時間及總積分有顯著的提高，也顯著提高血漿5-HT 含量，均優于常規針刺組(百會、印堂、四神聰、內關)。王慧等［23］采用高效液相-電化學法(HPLC-ED)檢測，證實針刺神門和命門穴能通過調節中縫背核組織中5-HT 和5-HⅠAA 含量從而起到調節睡眠的作用。王慧等［24］證實(HPLC-ED 法)腦干組織中的5-HT 可能參與了失眠過程，針刺百會、神門穴能通過調節失眠大鼠腦干組織中的5-HT 含量從而起到調節睡眠的作用。張欣等［25］證實頭針叢刺法、針刺背俞穴法、針刺蹺脈穴法和針刺經外奇穴法均對失眠有較好的臨床療效，均能有效改善失眠大鼠模型腦內睡眠中樞抑制性/興奮性神經遞質的失衡，從而調節動物失眠;療效均以頭針叢刺法最好。宋云暉等［26］發現針刺四神聰穴能延長睡眠時間和改善大鼠睡眠結構的作用;證明可能機理是使PCPA 失眠大鼠中縫背核(NRD)降低的5-HT 含量升高，腦橋藍斑核(LC)中升高的NE 含量降低。徐擁建等［27］采用熒光分光光度分析和酶聯免疫吸附法方法，發現不同間隔時間電針雙神門三陰交穴對PCPA 失眠大鼠模型有較好的治療作用;間隔6 小時、12 小時電針組升高5-HT、5-HⅠAA 和ⅠL-lβ，降低DA、NE 作用好于間隔24 小時電針組，可顯著提高療效;提示臨床以間隔12 小時電針重復治療失眠較好。任莉等［28］以百會、神道、心俞，三陰交、神門及申脈、照海三組穴電針干預，證實電針治療可恢復PCPA 所致失眠大鼠的睡眠-覺醒周期，顯示鎮靜催眠作用;并均有升高5-HT、5-HⅠAA，降低DA、NE 遞質以及升高ⅠLlβ、TNF-α、ⅠL-6 細胞因子的作用，提示經多靶性綜合作用改善睡眠;且以三陰交、神門穴組最好。余軍等［29］證實針刺神聰穴對失眠小鼠有促眠、縮短睡眠潛伏期、延長睡眠時間等作用，其機理可能是使PCPA 失眠大鼠中縫背核(NRD)降低的5-HT 含量升高、腦橋藍斑核(LC)中升高的NE 含量明顯降低及增強大鼠NRD 的5-HT1A受體表達、減弱5-HT2A受體表達。

3.1.2 艾灸的作用影響 宋媛等［30］取百會、神道、心俞為1 組，三陰交、神門為2 組，申脈、照海為3組，均采用麥粒灸方法干預，證實三組麥粒灸均能提高PCPA 失眠大鼠下丘腦5-HT、5-HⅠAA 含量，降低NE、DA 含量，因此改善睡眠;2 組療效優于1 組，說明三陰交神門麥粒灸治療失眠癥最佳。林資閔等［31］證明不同壯數麥粒灸均能延長失眠大鼠睡眠持續時間，恢復使PCPA 失眠大鼠的睡眠一覺醒周期，顯示鎮靜催眠作用;機理是良性調節腦內Glu、GABA 遞質含量，降低下丘腦一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的含量，抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成起作用，且以麥粒灸灸3 壯對失眠療效最佳。

3.1.3 其他針灸方法的作用影響 周鵬等［32］證明激光穴位照射可能是通過升高失眠大鼠下丘腦5-HT、5-HⅠAA，降低DA、NE 來達到治療失眠的目的。

3.2 針灸對失眠癥中樞氨基酸類神經遞質為主的影響

李紹旦等［33］發現46 例亞健康失眠者PSQⅠ總分均≥7 分，主要為7 ～16 分;腦電超慢漲落圖分析顯示GABA、谷氨酸(glutamate，Glu)、5-HT、ACh、NE及DA 的水平都顯著性地低于參考值;反映失眠程度的PSQⅠ總分與GABA、Glu 遞質水平間均具有線性相關性;說明亞健康失眠者腦內主要神經遞質明顯降低，GABA 和Glu 活動異常與失眠程度密切關系。蘭妮等［34］用熒光分光光度計和離子色譜儀分析，證明電針神門、三陰交穴對失眠大鼠有鎮靜催眠作用，發現升高PCPA 失眠大鼠下丘腦內5-HT、5-HⅠAA、降低NE 的效應持續12 小時以上，降低Glu、升高GABA 的效應維持6 小時以上，提示電針治療失眠間隔宜6 ～12 小時。白妍［35］證實電針太陽印堂穴可恢復PCPA 失眠大鼠的睡眠-覺醒周期，增加慢波睡眠;并同時調節腦內5-HT、5-HⅠAA、NE、GABA 遞質含量、GABAA 受體活性及ⅠL-1、TNF 免疫細胞因子的多靶性綜合作用，提示電針調節睡眠是通過神經—免疫網絡的良性調整作用實現的。鄒艷群［36］應用RT-PCR 和WB 方法，發現PCPA 失眠大鼠腦干GAT-1 表達下調，可能參與失眠后機體的保護性機制。劉祖麗等［37］采用不同強度電針百會、足三里、三陰交穴干預均可增加失眠大鼠下丘腦GABA 及受體GABRA1mRNA 的表達，調節睡眠-覺醒周期，發揮鎮靜催眠作用，但2V 電針刺激效果優于1V 電針刺激。邵丹等［38］采用酶聯免疫吸附法等法，證實針刺五臟俞(雙側肺俞、心俞、脾俞、腎俞)調五臟神針法可明顯增加PCPA 所致失眠大鼠下丘腦內抑制性遞質GABA 及GABAA 的含量，增加深慢波睡眠量，從而治療失眠癥。

3.3 針灸對失眠癥ACh、NO、CCK8 等中樞神經遞質及遞質平衡機制的影響

李裕和等［39］發現從百會沿督脈方向皮下針刺療法能夠降低運動性失眠大鼠大腦內升高的NO 及GLU 水平，說明其治療運動性失眠的機理。吳北峰等［40］證實電項針具有抑制睡眠剝奪對大鼠腦干神經細胞的損害;提高腦干網狀組織內5-HT、5-HⅠAA的含量，降低NE 的含量，恢復5-HT 通路與NE 通路間的平衡和制約，從而恢復正常的睡眠一覺醒節律;升高大鼠腦干網狀組織內CCK8 的含量，降低NO、SOD 的含量，恢復CCK8 與NO 通路之間的平衡，從而減輕睡眠剝奪大鼠的氧化應激反應、減少神經毒性等作用，以及增強GABA 抑制作用，達到治療失眠的功用。

綜上，針灸調節腦內神經遞質方面，在干預方法上，以針刺方法研究較多，化膿灸、溫和灸等灸法、民族針灸方法等研究的較少;在神經遞質上，以5-HT、Glu、GABA 研究較多和較深，而ACh、組胺、Orexin、NE、DA 等研究較少;在神經元等物質結構基礎方面，以腦干網狀結構、中縫背核、基底神經節、腦干、丘腦、下丘腦等研究較多，而大腦皮層、邊緣系統、海馬、腦橋-中腦、基底前腦等研究較少、欠細致具體或缺如;在下游的信號轉導機制方面，較少有涉及。

4 針灸對失眠癥睡眠因子的影響

目前發現多種內源性睡眠促進物質，最重要的是PGD2、腺苷、白細胞介素1(ⅠL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)等。PGD2 是最強效的內源性睡眠促進物質，誘導生理性睡眠，呈晝夜節律性波動，參與非快動眼(NREM)和快動眼(NREM)睡眠調節。

王慧等［41］采取腦電圖(EEG)記錄，發現ⅠL-1β參與針刺中髎穴所致的大腦皮層抑制性效應。曲衛敏等［42］證實腺苷是調節睡眠的內穩態因子之一，腺苷A1R 和A2AR 受體亞型與誘導睡眠相關。激活A1R 可抑制促覺醒神經元誘導睡眠，也可抑制促眠神經元導致覺醒，但存在腦區依賴性;A2AR 介導PGD2 的促眠作用，A2AR 激動劑具有最強的促眠效應，拮抗劑有阻斷A2AR 引起覺醒，在睡眠覺醒調節中起重要角色。馬張慶等［43］發現前列腺素DP 受體(DPR)在介導前列腺素D2 誘導的睡眠中起著關鍵性調節作用，缺乏DPR 將導致小鼠呈現低強度片段化的NREM 睡眠和高警戒狀態的REM 睡眠。代娟等［44］發現與健康退休人員比較，老年抑郁癥患者血漿褪黑素水平無差異，而老年抑郁癥患者中睡眠障礙組血漿褪黑素水平有顯著性下降，睡眠障礙中的早醒組血漿褪黑素水平顯著性降低;提示老年抑郁癥患者有睡眠障礙時血漿褪黑素水平明顯下降，其睡眠節律紊亂的嚴重程度與血漿褪黑素水平呈負相關。胡靜等［45］發現補益氣血中藥貼神闕穴方法對心脾兩虛失眠癥癥狀改善、療效提高與提高褪黑素含量相一致。可以看出，針灸調節睡眠物質研究以PGD2、白介素、褪黑素研究較多，而其他因子研究較少，而且下游的信號轉導機制極少有研究。

綜上所述，針灸治療失眠癥方法豐富多彩而且有效，具有臨床基礎的心理量表評分、動物宏觀的神經行為學和睡眠機制的神經遞質、睡眠因子等指標多方面依據。但尚存在多方面不足:民族針灸療法研究較少;一些針灸方法不重視臨床心理量表和動物神經行為學宏觀效應研究;多注重5-HT、Glu、GABA 神經遞質研究，而忽視ACh、組胺、Orexin、NE、DA 等研究;多重視腦干網狀結構、中縫背核、基底神經節、腦干、丘腦、下丘腦等物質基礎研究，而忽視大腦皮層、邊緣系統、海馬、基底前腦等神經元研究;多注重PGD2、白介素、褪黑素研究，而對其他睡眠因子研究較少;對神經遞質、細胞睡眠因子等下游信號轉導機制研究極少和不深入。尤其，基本基于失眠相關性指標研究，而對失眠機理方面特異生物標志物、特異性指標等極少有探研，或相關的蛋白指標的表達、轉錄、翻譯等水平研究較少，這些均是今后研究值得注意的。

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