DC-CIK治療腎癌研究進展

許振勝，彭大為，符芳姿，李建旺，張瑋芳

(中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院，海南?？?70208)

DC-CIK治療腎癌研究進展

許振勝，彭大為，符芳姿，李建旺，張瑋芳

(中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院，海南?？?70208)

樹突狀細胞(DC)是目前已知體內功能最強的抗原遞呈細胞。細胞因子誘導的殺傷(CIK)細胞是一種高效、廣譜殺瘤活性的非主要組織相容性復合體限制性免疫效應細胞。DC細胞與CIK細胞的有機結合可產生特異性免疫和非特異性免疫的雙重抗腫瘤作用。DC-CIK合理應用可有效提高機體抗腫瘤作用，能夠殺傷清除不能用手術切除的極微小瘤灶或體內散存的腫瘤細胞，起到延緩或阻止腫瘤轉移或復發的作用，為腎癌治療開辟了一條新的治療途徑?，F就DC-CIK治療腎癌的研究進展予以綜述。

腎癌；生物免疫療法；樹突狀細胞；細胞因子誘導的殺傷細胞

腎癌占全身惡性腫瘤的3%，腎癌具有多重耐藥基因，對放、化療均不敏感。目前早期腎癌仍以手術治療為主，經手術治療后5年生存率可達95%，但近一半的腎癌患者首診時已屬晚期或有遠處轉移，約50%的患者術后復發或轉移，故轉移性腎癌預后較差，中位生存時間＜12個月，5年生存率＜10%[1]。長期以來對于手術無法切除的晚期腎癌治療及如何預防根治性切除術后腫瘤的復發缺乏有效的方法。隨著生物技術的發展，腎癌免疫治療呈現出可喜的療效，在腎癌的發病機制中生物免疫機制在其自然病程中起著重要作用。生物免疫治療是腎癌術后重要治療手段，其治療腫瘤為通過激發和增強機體的免疫力，從而達到控制和消滅腫瘤。腎癌的生物免疫治療除了以前的IL-2、IFN-α等為代表的細胞因子外，以樹突狀細胞(DC)、細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)為代表的過繼細胞免疫治療越來越受到關注[2-4]。DC是目前已知功能最強的專職抗原呈遞細胞，而CIK細胞殺傷腫瘤活性具有非主要組織相容性復合體限制性。DC與CIK是腫瘤免疫治療的兩個重要部分，前者識別病原，激活獲得性免疫系統，后者通過發揮自身細胞毒性和分泌細胞因子殺傷腫瘤細胞。本文將對DC+CIK治療在腎癌方面的研究予以綜述。

1 DC的生物學特性及抗瘤機制

DC由Steinman等[5]于1973年發現，因其成熟時細胞表面伸出膜狀或刺狀突起而得名。DC的前體細胞為或細胞，存在于人骨髓、臍血中的或細胞，體外添加GM-CSF和TNF-α的培養條件下可發育成DC，DC主要分為髓系DC和淋巴系DC，髓系DC包括干細胞來源的DC、單核細胞衍生的DC等。

人體內抗原遞呈細胞中功能最強的細胞為樹突狀細胞，它能分泌如腫瘤壞死因子等多種細胞因子，誘導細胞毒性T細胞，B細胞活性受影響，體液免疫應答受活化，在機體抗腫瘤免疫(細胞+體液免疫)中起到很大作用。DC主要通過以下機制發揮抗腫瘤作用：(1)誘導產生大量效應T細胞；(2)趨化效應T細胞遷移至腫瘤部位；(3)維持效應T細胞在腫瘤部位的長期存在；(4)分泌IL-12、GM-CSF、IL-1β、IFN-α等細胞因子；(5)抑制腫瘤血管生成[6]；與正常人相比，腎癌患者血液中DC和、、T細胞量較低，通過靜脈滴注DC可有效緩解病情[7]。

2 CIK的生物學特性及抗瘤機制

在體外CIK細胞是由骨髓或血液的單個核細胞經與多種細胞因子共同培養獲得。CIK細胞是細胞因子誘導的殺傷細胞，它是一類非T細胞受體限制性或非主要組織相容性復合物的免疫活性細胞，其主要效應細胞為、T淋巴細胞，因為細胞因子相互作用，殺傷細胞被激活后出現更好的增殖及殺傷活性[8-9]。目前研究顯示CIK主要通過多種途徑發揮抗腫瘤作用：(1)細胞因子活化殺傷細胞能直接殺傷腫瘤細胞：它通過釋放穿孔素/顆粒酶等相關毒性顆粒，腫瘤細胞裂解；(2)CIK細胞釋放的大量細胞因子：如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，它們直接對腎癌細胞抑制，間接調節機體免疫力殺傷腎癌細胞；(3)細胞因子活化殺傷細胞可誘導腎癌細胞的凋亡壞死：它通過表達Ⅱ型跨膜糖蛋白與腎癌細胞膜表達的Ⅰ型跨膜糖蛋白結合，引起腎癌細胞凋亡；(4)CIK細胞回輸后可以激活機體免疫系統，提高機體的免疫功能。CIK細胞具有以下優點：增殖速度快，殺瘤活性高，殺瘤譜廣，對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感，能抵御腫瘤細胞引發的效應細胞Fas-FasL凋亡，對正常骨髓造血影響輕微[8，10]，因此，CIK細胞在腎癌的生物免疫治療中具有廣闊的應用前景。

3 DC-CIK的協同抗腫瘤作用

DC與CIK是腫瘤免疫治療的兩個重要部分，前者識別病原，激活獲得性免疫系統，后者通過發揮自身細胞毒性和分泌細胞因子殺傷腫瘤細胞。CIK細胞是由多種細胞因子誘導的非特異性殺傷細胞，能分泌多種細胞因子(如IL-4、IFN等)，且具有部分比LAK、CD3AK細胞更強的殺傷活性。而臨床研究中發現有些腎癌患者進行生物免疫細胞治療時，效果欠佳，考慮免疫效應細胞對腎癌細胞產生相關抵抗，這與腎癌功能性的樹突狀細胞缺乏有關。樹突狀細胞活化細胞毒性T細胞的過程中起著非常重要的作用，因此，將DC-CIK聯合治療腎癌，將有助于解除腎癌患者T細胞的免疫無能，從而發揮協同抗腫瘤作用。有文獻報道應用DC或CIK細胞治療腎癌[8，11]，而DC-CIK聯合治療腎癌的報道則較少。目前有關DC增強CIK的殺瘤活性的機制還未完全清楚，可能有以下3點：(1)樹突狀細胞通過主要組織相容性復合體分子提呈腫瘤抗原供細胞因子活化殺傷細胞上的TCR特異性識別結合或Anti-CD3McAb可通過直接結合TCR-CD3復合物，以上兩種方式均可提供CIK活化的第一信號，第一種為特異性信號，第二種是非特異性活化信號；(2)白介素-12由DC分泌而成，其活化CIK起作用，能誘導CIK Th1型細胞免疫。另一方面，在促進DC成熟過程中CIK起著非常重要的作用，它可通過其表面的CD40L與DC上的CD40互相作用而促進DC的特異性分子、共刺激分子的表達及白介素-12的分泌[12]，CIK的培養上清液對DC生長成熟也有促進作用[13]；(3)DC-CIK細胞共同培養可降低CIK細胞群中免疫抑制T細胞的數量及其分泌的白介素-10，削弱Treg對抗腫瘤免疫細胞的抑制作用。有基礎研究[14-16]顯示，在腫瘤動物模型中及腫瘤患者Treg細胞比例的升高與腫瘤的生長有密切關系，Treg通過負性調節抗腫瘤免疫反應誘發TLB功能障礙，Treg可負性調節機體抗腫瘤免疫反應，從而引起機體T淋巴細胞功能障礙，抗腫瘤殺傷作用得到有效抑制，對腫瘤的生長和轉移起著促進作用。有學者[17-18]認為，DC-CIK可抑制Treg細胞，增強殺傷腫瘤細胞作用。

4 DC-CIK細胞治療腎癌的基礎和臨床研究

免疫功能缺陷在腎癌患者不同程度的存在，腎癌主要的輔助治療手段是免疫治療，DC注射機體內后，T與DC細胞結合，分泌白介素-12，誘導Thl型免疫應答，腫瘤細胞得到有效清除。細胞增殖活性在DC-CIK共培養后的細胞群體中更強，不僅顯著提高了DC的功能，而且提高了CIK的細胞毒作用，DC-CIK互相作用，顯著提高CIK的殺傷活性和增殖能力。有學者動態監測腎癌患者接受1～3個療程DC-CIK細胞免疫治療前后淋巴細胞亞群的變化，與治療前比較，1～3個療程治療后T細胞計數有明顯下降趨勢(P＜0.05)；等治療后無明顯變化(P＞0.05)T細胞(Treg細胞)治療后有降低趨勢(P＜0.05)。6例晚期腎癌患者中完全緩解(CR)1例，部分緩解(PR)3例，疾病穩定(SD)1例，疾病進展(PD)1例；計算客觀反應率(ORR)=CR+PR=60%，疾病控制率(DCR)=CR+PR+ SD=90%，除1例患者出現一過性發熱外，余患者無不良反應。有研究報道33例惡性腫瘤患者給予DC-CIK治療后CR 3例，PR 17例，SD 9例，PD 4例，計算客觀反應率(ORR)=CR+PR=60.6%，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD=87.8%。治療后患者外周血T細胞較治療前均明顯增高(P均＜0.05)。生活質量KPS評分較治療前明顯上升(P＜0.01)。無嚴重不良反應和化驗指標異常。湛海倫等[19]的實驗采用Anti-CD3McAb及RhIL-2聯合擴增CIK，培養前后約擴增了6 017倍，其免疫表型也發生變化，培養前主要以細胞群為主，培養后CIK為異質性T淋巴細胞群，其中以細胞群為主，同時細胞數目培養前后增殖倍數最大。研究者采取人腎癌細胞系(ACHN)作為相關靶細胞，效應細胞為負載腎癌特異性抗原G250的DC-CIK共培養細胞，探討腎癌的免疫殺瘤作用，實驗顯示負載G250腎癌細胞抗原的DC-CIK細胞對腎癌的殺傷作用明顯強于單純CIK組和DC-CIK組(P＜0.01)，表明識別多克隆抗原的CIK細胞對ACHN腎癌細胞的殺傷效果較好。綜上所述，DC-CIK免疫治療能改善腎癌患者免疫抑制情況，提高機體的抗腫瘤免疫效應。

5 DC-CIK細胞與腎癌常規治療方法的聯合應用

DC-CIK作為一種新型的過繼免疫治療方法，與腎癌的常規治療方法手術、化療、放療、免疫治療及分子靶向藥物等聯合應用可實現腫瘤的多學科綜合治療，取得較好的療效，為臨床治療腎癌提供多種選擇。

5.1 DC-CIK與手術的聯合應用早期腎細胞癌經手術治療后5年生存率可達95%，近一半的腎癌患者在確診時己發生遠處轉移而無法接受手術治療，約50%的患者術后復發或轉移，mRCC中位生存時間＜12個月，5年生存率低于10%。目前，腫瘤的生物治療已被列為繼外科、化療、放療之后的第四種抗腫瘤治療模式。生物治療的應用為轉移性腎癌患者開辟了一條新的治療途徑。湛海倫等[20]研究1999年1月至2007年1月收治45例早期腎癌患者，臨床分期Tl～3N0～1M0，均行腹腔鏡腎癌根治術，術后隨機分為三組：DC-CIK實驗組(n=20)、IFN-α治療組(n=13)、對照組(n=12)。測驗各組術前及免疫治療后外周血T淋巴細胞亞群及調節性T細胞，比較各組療效及其并發癥。結果顯示：實驗組及治療組免疫治療后比值較術前顯著增加(P＜較免疫治療前降低(P＜0.05)，而實驗組的毒副反應比治療組明顯減輕(P＜0.05)。長期隨訪表明實驗組及治療組患者均存活，其中實驗組無一例復發轉移，治療組1例復發轉移，對照組4例復發轉移并致其中3例死亡。實驗組、治療組與對照組1年生存率差異無統計學意義(P＞0.05)，但3、5年生存率差異有統計學意義(P＜0.05)。Zhan等[21]研究認為局限性晚期和晚期腎癌患者術后給予DC-CIK細胞治療可能預防腎癌術后復發轉移與提高總生存率。因此手術是早期腎癌的主要治療手段，術后給予DC-CIK治療對腎癌患者免疫狀態有所改善，可能預防腎癌術后復發轉移與提高總生存率，且副作用小。

5.2 DC-CIK與化療的聯合應用腎癌細胞具有多藥耐藥基因(MDR-1)，細胞內的p170蛋白能將進入癌細胞內的化療物質泵出細胞外，故化療效果不佳。腎癌對化療藥物普遍耐藥，化療沒有理想的突破，以吉西他濱、5-Fu類藥物為基礎的化療在某種程度上提高了療效，但無進展生存期、總生存期仍不理想[22]。化療對腫瘤細胞的殺傷呈一級殺傷，但不能有效殺傷休眠期的腫瘤細胞，而免疫細胞對腫瘤細胞呈0級殺傷，可清除化療后微小殘余病灶及的休眠期腫瘤細胞。故有學者提出應用DC-CIK聯合化療治療腎癌。韓正祥等[23]研究31例mRCC患者首先經實時定量逆轉錄-聚合酶鏈反應檢測外周血G250 mRNA為陽性表達，予兩個周期的DC-CIK聯合化療(吉西他濱+替加氟)后，再次檢測外周血中G250 mRNA陽性表達情況，并評價DC-CIK聯合化療對腫瘤的療效。結果顯示：DC-CIK聯合化療后31例G250 mRNA陽性的腎癌患者外周血中18例(58.1%)表達下降，5例(16.1%)無明顯變化，8例(25.8%)表達水平呈上升，與化療前比較差異有統計學意義(P＜0.01)；治療后11例PR(35.5%)，9例SD(29.0%)，11例PD(35.5%)，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD=64.5%；轉移性腎癌患者外周血中G250 mRNA表達變化與生物化療療效顯著相關(r=0.498)。因此得出結論：檢測轉移性腎癌患者外周血中G250 mRNA變化可用于評價生物化療的療效。因此DC-CIK聯合化療可提高MDR腫瘤細胞對化療藥物敏感性，化療可通過對免疫機體的調整和對腫瘤抗原調變的雙重作用，增強機體抗腫瘤免疫功能。

5.3 DC-CIK與放療的聯合應用放療治療腫瘤的原理在于它能引起細胞DNA變化，對細胞的殺傷作用超過了細胞本身的修復能力，但腎癌對放療不敏感。黃建華等[24]研究BALB/a小鼠右腋下皮下注射2.5×106Renca腎癌細胞制作移植瘤模型，分為無治療對照組、放療組、DC組和DC聯合放療組四組進行治療。BALB/c小鼠模型為皮下荷瘤，連續5 d(d12～16)對腫瘤局部進行放射治療，劑量6 mv電子線，每次給予7 Gy，第11、15、19和22天分別4次在腫瘤部位直接注射未負載腫瘤抗原的DC細胞，每次1×106個細胞，小鼠第28天處死。通過檢測各組小鼠腫瘤生長速度和瘤體重量，并檢測小鼠脾細胞IL-10、IL-4、IL-2和IFN-γ分泌水平。檢測結果顯示：與單純治療組比較，DC聯合放療組腫瘤體積明顯減小，生長明顯緩慢，IL-2、IFN-γ和IL-4在脾細胞中分泌力較前明顯上升，與其他各組比較差異有統計學意義(P＜0.01)。由此可見，放療聯合DC免疫治療注射腫瘤內能較好地抑制BALB/c小鼠腎癌移植瘤生長，療效比單一方法治療效果好。放療+DC的方案是一種以原位腫瘤抗原為模板激活DC擴增成熟的新技術，新技術創立有可能為已喪失手術的腫瘤患者提供獲取自身腫瘤相關抗原進行主動性免疫治療的新途徑。但目前未有DC-CIK與放療的聯合應用治療腎癌的相關報道。

5.4 DC-CIK與免疫治療的聯合應用近30年來，大量的實驗證實IL-2等治療對于預防根治性切除術后腎癌的復發及治療轉移性腎癌的治療顯現了一定的療效?；仡櫺苑治?005年7月至2011年6月60例腎癌術后患者，在切除原發病灶后接受DC+CIK免疫治療，同時予IL-2靜滴21 d。免疫學反應和臨床療效通過T淋巴細胞亞群分析、CT檢查進行評估。結果治療后患者外周血自然殺傷細胞、細胞毒T細胞、NKT細胞百分比較治療前增高，差異有統計學意義(P＜0.05)。Ⅰ～Ⅲ期42例患者行腎癌根治性切除術，2例失訪，1例復發，其他未見復發、轉移，隨訪時間7～67個月，中位隨訪時間16個月；Ⅳ期18例腎癌患者中行姑息性腎切除，1例失訪，隨訪17例中1例CR，3例PR，8例SD，5例PD，隨訪時間6～66個月，中位隨訪時間15個月，不良反應可耐受。由此可見，DC聯合CIK+IL-2治療對腎癌術后患者的免疫功能有增強作用，降低復發率，并且對于mRCC的治療也顯現一定的療效。低劑量IL-2治療mRCC的有效率約為10%，CR率低，但大劑量應用IL-2雖可提高有效率，但副作用明顯增加，可出現骨髓抑制誘發感染出血、畏寒、高熱等風險，大部分患者不能耐受。

5.5 DC-CIK與分子靶向藥物的聯合應用索拉非尼(Sorafenib)是多靶點生物靶向藥物，作用機理為阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路從而抑制腫瘤增殖，又作用于VEGFR抑制新生血管生成和切斷腫瘤細胞的營養供應，達到抑制腫瘤生長。索拉非尼本身對腫瘤細胞的毒性作用外，還作為“刺激誘導”源，誘導腫瘤細胞表達免疫激活物NKG2D(NKG2D定義：即CD314，為MIC-A受體，是固有免疫系統中一個重要的激活性受體，它通過識別靶細胞表面誘導產生的配體來傳遞活化信號并激活免疫系統，從而對靶細胞發揮殺傷作用，靶細胞的NKG2D配體表達水平直接關系到免疫效應細胞DC、CIK細胞等對其的殺傷活性)配體與CIK細胞表面NKG2D受體結合，實現DC、CIK細胞對腫瘤細胞的殺傷。索拉非尼可以誘導腫瘤細胞高表達NKG2D配體，DC、CIK細胞對高表達NKG2D配體的腫瘤細胞有較高殺傷活性，而對正常組織無殺傷作用，具有殺傷靶向性。Romero等[25]研究發現提示索拉非尼也許可以用作輔助分子，因為它可以誘導或者重置MIC-A/B陽性腫瘤的IL-15Rα/IL-15，以及敏感患者的循環中的單核細胞，因此有助于提高NKG2D(+) Th1的生物學活性。李建旺等[26]的研究用26例mRCC患者外周血進行DC-CIK擴增，檢測其CIK、DC-CIK表型，用靜脈回輸方法，對mRCC患者進行自體DC-CIK聯合索拉非尼治療。結果顯示26例中CR 1例，PR 4例，SD 17例，PD 4例，客觀反應率(ORR)=CR+PR=19.2%，疾病控制率(DCR)=CR+PR+ SD=72.7%；中位總體生存期(OS)為25個月，中位無進展生存期(PFS)14個月。主要不良反應為皮疹、腹瀉、高血壓、脫發、發熱、乏力、流感樣癥狀、厭食、中性粒細胞減少等。按預后分層模型MSKCC危險因素評分，低危組的RR高于高危組(P＜0.05)，低、中、高危組的PFS差異有統計學意義(P=0.000)。可見，自體DC-CIK聯合索拉非尼治療轉移性腎癌患者療效尚可，毒副反應可耐受。DC+CIK聯合索拉非尼治療mRCC能夠有效改善患者生活質量，預期延長患者的生存期，不良反應多數可耐受，具有明顯臨床使用價值。

6 結語

腎癌具有MDR-1，對放化療均不敏感，早期腎癌目前仍以手術治療為主，近一半的腎癌患者在確診時己發生轉移而無法手術，約一半的患者術后復發或轉移，mRCC的中位OS＜12個月，5年生存率低于10%。生物治療為mRCC患者開辟了新的治療途徑。DC是機體內功能最強的抗原遞呈細胞，CIK細胞是一種高效、廣譜殺瘤活性的非MHC限制性免疫效應細胞，DC-CIK結合可產生特異性和非特異性免疫的雙重抗腫瘤作用，與手術、放化療、索拉非尼聯合應用，對人體抗腫瘤作用會有所提高，殺傷清除不能用手術切除的極微小瘤灶或體內散存的腫瘤細胞，起到延緩或阻止腫瘤轉移或復發的作用，具有很好的臨床應用前景。但目前DC-CIK聯合治療腎癌的報道則較少，需進一步研究確定療效，今后研究方向是腎癌患者個體化治療，尤其是DC-CIK聯合索拉非尼治療腎癌，索拉非尼可以誘導腫瘤細胞高表達NKG2D配體，DC、CIK細胞對高表達NKG2D配體的腫瘤細胞有較高殺傷活性，而對正常組織無殺傷作用，具有殺傷靶向性，故具有低毒和高效的特點，且口服用藥方便，不需要長期住院，大大節省了醫療費用。DC-CIK與索拉非尼如何合理應用、回輸生物細胞劑量及回輸途徑是今后研究的方向，目的為進一步提高腎癌治療有效率。

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Research advances in DC-CIK in the treatment of renal carcinoma.

X U Zhen-sheng,PENG Da-wei,FU Fang-zi, LI Jian-wang,ZHANG Wei-fang.Department of Oncology,Haikou People's Hospital,Haikou 570208,Hainan,CHINA

Dendritic cells(DC)are known as the most potent antigen-presenting cells(APC).Cytokine induced killer(CIK)cells have highly anti-tumor activity and are a kind of highly efficient,broad-spectrum killing tumor cells with non-MHC-restriction.The combination of DC and CIK can provide both specific-immune and nonspecific-immune anti-tumor functions.The reasonable application of DC-CIK can effectively improve the anti-tumor effect of human body.It can kill tiny tumor cells which spread in the body and cannot be removed by surgery.It decreased and prevented tumor metastasis and recurrence,which provides a new strategy for renal carcinoma treatment.

Renal carcinoma;Biological immune therapy;Dendritic cells;Cytokine induced killer cells

R737.11

A

1003—6350（2014）20—3031—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.20.1190

2014-02-23)

海南省衛生廳醫學科研立項課題（編號：2010-SWY-11-056）

許振勝。E-mail：22247316@qq.com