小劑量普奈洛爾預(yù)防肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效研究

何仁勝++++++王宏志

[摘要] 目的 探討小劑量心得安預(yù)防食管靜脈曲張?jiān)俪鲅寞熜А７椒?對(duì)50例治療組患者和50例對(duì)照組患者進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究，在用藥前后用彩色多普勒超聲儀檢測(cè)其門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)的變化，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的基礎(chǔ)心率及EVB復(fù)發(fā)情況。 結(jié)果 用藥1個(gè)月后治療組門靜脈內(nèi)徑、基礎(chǔ)心率顯著下降，分別下降為（1.30±0.22）cm、（57.0±4.2）次/min，與用藥前比較有顯著差異。隨訪1年，實(shí)驗(yàn)組再出血率明顯少于對(duì)照組。 結(jié)論 小劑量心得安預(yù)防EVB復(fù)發(fā)是安全有效的，值得在臨床進(jìn)一步研究和試用。

[關(guān)鍵詞] 肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血；心得安；療效研究

[中圖分類號(hào)] R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）07-0153-03

食管胃靜脈曲張破裂出血（Esophageal variceal bleeding，EVB）是肝硬化常見及嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，病情兇險(xiǎn)，是肝硬化患者的重要死亡原因之一。急性食管靜脈曲張出血如未行預(yù)防性治療1～2年內(nèi)平均出血復(fù)發(fā)率可達(dá)60%，病死率達(dá)33%左右[1-4]。預(yù)防再出血的主要非手術(shù)措施是口服降門脈壓的藥物，非選擇性β受體阻滯劑可降低門脈壓力、減少再出血、提高生存率[5]，其中普奈洛爾（心得安）是治療門脈高壓的基礎(chǔ)藥物[6]，根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)，一般以將基礎(chǔ)心率降到治療前的75%為目標(biāo)[7]，且心得安劑量很大，但對(duì)于部分基礎(chǔ)心率偏低的患者，如達(dá)到該目標(biāo)意味著明顯的竇性心動(dòng)過(guò)緩，臨床醫(yī)生往往因此放棄心得安的應(yīng)用，針對(duì)此類患者，本研究給予小劑量的心得安治療，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討該治療方法的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

肝硬化失代償期有食管胃底靜脈曲張破裂出血史但近1周無(wú)出血， 肝功能Child-Pugh分級(jí)[8，9]C級(jí)以下，無(wú)明顯肝炎活動(dòng)及病毒復(fù)制，未并發(fā)門靜脈血栓及肝癌，基礎(chǔ)心率為60～69次，基礎(chǔ)收縮壓在95 mmHg以上，無(wú)心得安使用禁忌證，未行與預(yù)防出血有關(guān)的手術(shù)者。本文將2005年3月～2011年10月間符合條件的黃石市中心醫(yī)院消化內(nèi)科的100例患者隨機(jī)分成兩組，兩組患者入選時(shí)的基本情況見表1。兩組患者在性別、年齡、肝功能Child-Pugh分級(jí)方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

表1 入選時(shí)兩組患者基本情況比較

注： 各指標(biāo)比較P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

1.2 方法

實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)護(hù)肝利尿?qū)ΠY支持治療的基礎(chǔ)上口服普奈洛爾（心得安，生產(chǎn)單位：天津市華新制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020865，2002-10-16），起始劑量10 mg 1次/日，最大劑量10 mg，3次/日；注意監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)心率，若服用起始劑量基礎(chǔ)心率降至50次/min以下則退出實(shí)驗(yàn)組，若劑量加大后降至50次/min以下則相應(yīng)減量；治療前及治療后1個(gè)月通過(guò)彩超觀察實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組門靜脈主干寬度變化，對(duì)照組僅給予常規(guī)護(hù)肝利尿?qū)ΠY支持治療。觀察1年，出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血事件為該病例的實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究該治療方法的療效和安全性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)數(shù)資料兩樣本率比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組中2例因日口服10 mg心得安其基礎(chǔ)心率低于50次/min而退出實(shí)驗(yàn)（不足1個(gè)月），1例因感染誘發(fā)肝性腦病而終止該實(shí)驗(yàn)（1個(gè)月后），對(duì)照組1例因并發(fā)肝癌退出實(shí)驗(yàn)（1個(gè)月后），另1例并發(fā)門靜脈血栓退出實(shí)驗(yàn)（1個(gè)月后）。實(shí)驗(yàn)組入選時(shí)基礎(chǔ)心率（65.1±4.0）次/min，門脈主干寬度為（1.50±0.20）cm，1個(gè)月后基礎(chǔ)心率為（57.0±4.2）次/min，門脈主干寬度為（1.30±0.22）cm；對(duì)照組入選時(shí)基礎(chǔ)心率為（64.2±4.3）次/min，門脈主干寬度為（1.48±0.21）cm，1個(gè)月后基礎(chǔ)心率為（65.1±3.5）次/min，門脈主干寬度為（1.49±0.25）cm，入選時(shí)兩組患者基礎(chǔ)心率及門脈主干寬度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然實(shí)驗(yàn)組用藥1個(gè)月后其基礎(chǔ)心率下降僅（15.23±4.01）%，未達(dá)到25%，但1個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組基礎(chǔ)心率及門靜脈主干寬度均較對(duì)照組小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）；實(shí)驗(yàn)組47例中并發(fā)肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血20例，再出血率為42.6%，對(duì)照組48例中并發(fā)肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血36例，再出血率為75.0% ，兩組出血率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.266，P<0.05） ，實(shí)驗(yàn)組相對(duì)危險(xiǎn)度減少為43.2%。

表2 兩組患者基礎(chǔ)心率及門脈主干寬度的差異（x±s）

3討論

在我國(guó)，肝硬化發(fā)病率仍較高，發(fā)病年齡以青壯年最多，常導(dǎo)致死亡，其中并發(fā)門脈高壓導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血是主要死因之一。現(xiàn)在預(yù)防肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療方法很多，雖然外科手術(shù)治療及內(nèi)鏡下套扎、注射硬化劑或組織膠等治療越來(lái)越成熟，但費(fèi)用高，且療效亦有局限性，藥物治療仍為目前降低門脈壓、預(yù)防再出血的主要治療手段。心得安一方面阻滯內(nèi)臟血管床的β2受體，使與之抗衡的α受體相對(duì)興奮，引起內(nèi)臟血管收縮，使門脈血流量減少；另一方面阻滯心臟β1受體，減慢心率，抑制心肌收縮與房室傳導(dǎo)，循環(huán)血流量減少，進(jìn)而使門脈血流量減少，兩者均可使門脈壓力降低，從而起到預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血的作用[10-12]。目前口服心得安仍為降低門脈壓、預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血的主要藥物，為了達(dá)到治療目的，根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)，要求通過(guò)它將基礎(chǔ)心率下降25%，但對(duì)基礎(chǔ)心率偏低的患者，考慮到治療的安全性，不能將心率降那么多，治療后靜息心率不得低于50次/min[13]，那么給予小劑量的心得安是否能在兼顧治療安全的前提下實(shí)現(xiàn)降低門脈壓、預(yù)防出血的目的呢？endprint

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于基礎(chǔ)心率偏低的患者給予小劑量心得安治療，50例患者中僅2例因基礎(chǔ)心率過(guò)低（低于50次/min）而退出實(shí)驗(yàn)，其他患者均順利完成實(shí)驗(yàn)，并未因服用心得安而發(fā)生嚴(yán)重的心律失常，說(shuō)明小劑量心得安治療是安全的。同時(shí)本實(shí)驗(yàn)顯示小劑量心得安治療可達(dá)到基礎(chǔ)心率下降、門脈主干寬度縮小的效果。門脈主干寬度縮小即提示門脈壓力下降[14]，食管胃底靜脈曲張程度減輕，出血風(fēng)險(xiǎn)減小[15]。雖然本實(shí)驗(yàn)中基礎(chǔ)心率未降至原來(lái)的75%，但1年內(nèi)發(fā)生再出血的危險(xiǎn)明顯下降。上述結(jié)果提示對(duì)于基礎(chǔ)心率偏低的患者，服用小劑量心得安在預(yù)防再出血方面仍可能有效，且安全性好、費(fèi)用低廉，值得進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2013-11-14）endprint