不同劑量辛伐他汀治療腦梗死的效果比較

王玲　張允嶺

[摘要] 目的 探討不同劑量辛伐他汀治療腦梗死的效果。方法 將新入院腦梗死患者隨機分成對照組、10 mg辛伐他汀組、20 mg辛伐他汀組、40 mg辛伐他汀組，比較不同組間血脂水平、腦血管狹窄條數、再發腦梗率、腦梗死體積恢復百分比及遠期生活質量。 結果 20 mg和40 mg辛伐他汀治療組平均每人腦血管狹窄條數分別為（2.1±0.3）和（1.2±0.3），低于對照組的（3.2±0.5）。20 mg和40 mg辛伐他汀治療組患者腦梗死體積恢復百分比為（9.1±1.8）%和（11.2±1.9）%，高于對照組（6.3±1.7）%。20 mg及40 mg辛伐他汀治療組MBI評分分別是（61.2±11.3）和（65.3±9.8），QOL評分分別是（31.3±10.1）和（35.8±7.3），均顯著高于對照組（P<0.05）。結論 腦梗死患者口服20～40 mg辛伐他汀可以降低血脂水平，減少腦血管狹窄及梗死體積，改善患者遠期預后。

[關鍵詞] 辛伐他??；腦梗死；缺血性腦卒中；腦血管狹窄；腦保護

[中圖分類號] R743.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）07-0016-04

缺血性卒中是目前威脅人類生命的重要疾病之一，因其高發病率、高死亡率及高致殘率，對其診斷和治療一直是臨床研究的熱點和難點。缺血性腦卒中根據其發病機制的不同，可分為腦栓塞、腔隙性腦梗和腦血栓形成三種主要類型，其中腦血栓形成即“腦梗死”是最常見的類型，其發生率占缺血性腦卒中的60%[1]?！澳X梗死”病理生理主要為梗死血管所支配的腦組織血流障礙，腦組織缺血、缺氧性病變壞死及后期出現的腦水腫及神經功能障礙?！澳X梗死”的演變過程主要是不穩定的腦動脈粥樣硬化斑塊破裂造成腦血栓形成，直至供血血管完全閉塞。辛伐他汀為一線“他汀類”降脂藥，其可通過抑制羥甲基戊二基單酰輔酶A活性，減少甘油三酯及膽固醇的合成，穩定腦動脈粥樣硬化斑塊的形成，防止斑塊進展、破裂及血栓的形成[2]。已有臨床試驗證明辛伐他汀可預防“急性缺血性腦卒中”的發生，且能降低“腦梗死”患者再發腦梗的概率，提高“腦梗死”患者28周生存率[3]。但目前對其最佳給藥劑量仍有待于進一步確定。本研究納入我院神經內科2012年10月～2013年10月新收入確診“腦梗死”患者共207例，并隨機分為對照組（常規治療組）、辛伐他汀10 mg/日組，辛伐他汀20 mg/日組，辛伐他汀40 mg/日組，評價不同劑量辛伐他汀對腦梗死患者腦保護作用及遠期預后的影響。

1資料與方法

1.1納入及排除標準

自2012年10月～2013年10月收入我科診斷明確的“腦梗死”患者。納入標準如下：1.經核磁共振或DSA成像診斷明確的早期腦梗死患者。2.>18歲或<70歲。3.無基礎腦源性疾病及嚴重頭顱外傷。排除標準：1.入院前1個月患者服用過降脂藥、抗凝藥、溶栓藥。2.肝腎功能嚴重不全者。3.自身免疫性疾病及感染性疾病患者。4.肌炎、皮肌炎、橫紋肌溶解癥及重大創傷導致大面積肌肉損傷者。5.腦梗死伴有急性冠脈綜合征者。若患者住院期間出現多次腦梗死，則按第一次腦梗死后數據統計計算。

1.2分組

納入患者按照是否服用辛伐他汀及服用劑量，隨機分成以下各組，入選時對四組患者血脂水平、腦血管狹窄情況、腦梗死體積等情況進行檢測并記錄，作為基線值，按照以下方案進行治療，療程共6個月。A組：即常規治療組，共52例；該組不包括任何降脂藥，并根據患者需要使用血管擴張藥、抗凝藥、活血化瘀、溶栓藥物及對癥支持治療。B組：辛伐他?。ㄌ旖蚣t日藥業股份有限公司，生產日期：2010-12-19，國藥準字H20030666）10 mg治療組，共50例；在常規治療基礎上每日口服10 mg辛伐他汀。C組：辛伐他汀20 mg治療組，共51例；在常規治療基礎上每日口服20 mg辛伐他汀。D組：辛伐他汀40 mg治療組，共53例；在常規治療基礎上每日口服40 mg辛伐他汀。

1.3血脂檢測

治療后第14天留取患者清晨空腹靜脈血標本。血脂檢測包括四項：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）。其中甘油三酯檢測采用GPO-PAP法測定，高密度脂蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白采用商業化試劑盒（上海biomark生物科技有限公司），所有檢驗由我院檢驗科批量完成。

1.4腦血管狹窄情況檢查

治療后第180天行腦血管功能評價，腦血管再發狹窄檢測采用經顱超聲多普勒法（TCD）。使用2MHz的探頭通過枕窗和顳窗檢測雙側大腦前、中、后動脈全長、雙側椎動脈基底動脈系。記錄顱內血管狹窄條數，計算平均每位患者動脈狹窄條數。評價顱內動脈狹窄采用Baumgartner半定量標準，即：①大腦前動脈收縮峰流速ACA（Vs）≥120 cm/s，大腦中動脈峰值流速MAC（Vs）≥155 cm/s，大腦后動脈峰值流速PCA（Vs）≥100 cm/s，基底動脈峰值流速BA（Vs）≥100 cm/s，椎動脈峰值流速VA（Vs）≥90 cm/s。②血流速度增快，尤其是局限性血流速度增快或血流頻譜紊亂（頻窗消失、渦流伴雜音）。

1.5腦梗死體積恢復百分比

各組患者“腦梗死”即刻與梗死后180 d，行頭顱磁共振檢測，根據磁共振成像計算“腦梗死”體積。其具體公式為“腦梗死"體積=（長×寬×MRI掃描陽性層數/2），”腦梗死"恢復百分比=（腦梗死即刻的體積-恢復后梗死的體積）/梗死時的體積，比較各組“腦梗死”體積恢復百分比。

1.6入院后“腦梗死”再發率

患者自入院行常規及口服辛伐他汀治療，懷疑再次出現“腦梗死”后，即復查頭顱磁共振檢查，統計各組住院治療期間再發腦梗率。

1.7 治療后180 d日常生活活動能力評分（MBI）和生活質量（QOL） 評分

治療后180 d電話隨訪或評估住院患者MBI評分及QOL評分，比較對照組及口服不同劑量辛伐他汀組日常生活活動能力評分（MBI）及兩組生活質量（QOL） 評分。

1.8統計學方法

采用SPSS18.0統計學軟件進行分析， 計數資料以百分率表示， 采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗，計量資料以（x±s）表示，兩獨立樣本間比較采用t檢驗，多組獨立樣本比較采用方差分析。

2 結果

2.1患者一般資料

共納入患者207例，年齡（58.3±19.9）歲。其中男145例，女62例。大腦前動脈系梗死患者26例，大腦中動脈系梗死患者72例，大腦后動脈系梗死患者25例，椎基底動脈系梗死患者57例，腦橋、小腦系梗死患者27例。住院期間腦?；颊?8例死亡，住院死亡率為28%，再發腦梗16例，腦梗再發率為10%。對照組、10 mg辛伐他汀治療組、20 mg辛伐他汀治療組、40 mg辛伐他汀治療組患者接受治療前性別、年齡、甘油三酯、總膽固醇、腦梗死體積百分比等指標組間均衡，無統計學差異。 見表1。

2.2治療后第14天患者靜脈血脂水平

治療后第14天，與對照組相比，口服辛伐他汀治療組的膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平存在組間差異（P<0.05），且血脂水平隨著辛伐他汀治療劑量增加而遞減，但高密度脂蛋白各組間無統計學差異（P>0.05）。 見表2。

2.3治療180 d后患者預后情況

2.3.1治療后180 d腦血管再發狹窄情況 治療后180d，每組可隨訪人數見表3。對照組每位患者腦血管狹窄條數平均為（3.2±0.5），而20 mg和40 mg辛伐他汀治療組每位患者腦血管狹窄條數分別為（2.1±0.3）和（1.2±0.3），與對照組相比狹窄條數明顯減少，差異有統計學差異（P<0.05）。與對照組相比，10 mg辛伐他汀治療組腦血管狹窄條數雖呈下降趨勢，但差異無統計學意義。

2.3.2治療后180 d腦梗死體積恢復百分比 治療后180 d，對照組每位患者腦梗死體積恢復百分比為（6.3±1.7）%，而20 mg和40 mg辛伐他汀治療組每位患者腦梗死體積恢復百分比為（9.1±1.8）%和（11.2±1.9）%，與對照組相比腦梗死體積明顯縮小，差異有統計學意義（P<0.05）。與對照組相比，10 mg辛伐他汀治療組腦梗死體積有縮小趨勢，但無統計學意義。

2.3.3治療后28d腦梗死再發率 治療28d后對照組的腦梗死再發率為10%，而10 mg辛伐他汀組、20 mg辛伐他汀組及40 mg辛伐他汀組腦梗死再發率均為9%，與對照組相比，辛伐他汀各治療組間腦梗死再發率無統計學差異。

2.3.4治療后180d日常生活能力 治療180 d時，20 mg及40 mg辛伐他汀治療組MBI評分分別是（61.2±11.3）和（65.3±9.8），顯著高于對照組（53.2±11.8），差異有統計學意義（P<0.05）。同樣，治療180d時，20 mg及40 mg辛伐他汀治療組QOL評分分別是（31.3±10.1）和（35.8±7.3），顯著高于對照組（24.4±8.8），差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

他汀類藥物是羥甲基戊二基單酰輔酶A還原酶抑制劑，是合成膽固醇的關鍵酶。它可抑制膽固醇的合成途徑，從而減少膽固醇的生成，也可以促進低密度脂蛋白LDL的清除，有效降低血脂。另外，有研究發現他汀類藥物可以通過非代謝途徑降低血清甘油三酯水平，是目前運用最為廣泛的降脂藥[4]。最近有研究報道，他汀類藥物不僅可以通過經典的降低血脂，也可以通過影響細胞信號傳導通路，如MAPK信號通路、NF-κB信號通路等，影響血清炎性因子水平，減輕血管內皮的炎癥損傷，從而減少內皮損傷誘導的血栓形成及不穩定斑塊的破裂，降低心腦血管急性事件的發生率[5]。辛伐他汀是他汀藥物中治療高脂血癥和高膽固醇血癥的有效藥物，且一般耐受性良好，較少發生嚴重不良反應，是臨床治療高脂血癥及高膽固醇血癥的一線藥物[6]。其治療高脂血癥及高膽固醇血癥推薦起始劑量為10 mg/d，最大劑量為40 mg/d，本研究通過比較不同劑量辛伐他汀對腦梗死后患者的腦保護作用的影響，擬探討腦梗死患者服用辛伐他汀的最佳劑量，為臨床治療提供參考。

既往的關于辛伐他汀的治療多集中在冠心病及急性冠脈綜合征的研究，MIRACL試驗表明早期使用他汀類藥物強化降脂可使急性冠脈綜合征的終點事件率降低約16%[7]。PRINCE試驗表明：無論急性心急梗死發生即刻血脂水平如何，早期使用西立伐他汀可以明顯降低再次心肌梗死的發生率[8]。而另一項Ato Z試驗評價急性冠脈綜合征患者早期使用大劑量辛伐他汀也得到類似的結論，即早期使用辛伐他汀可以降低心血管急性事件的發生率、心肺復蘇需求率、死亡率及住院時間[9]。而對于他汀類藥物的治療腦血管急性事件的大規模臨床試驗報道較少，多集中于基礎研究及動物實驗。已有研究表明，辛伐他汀可以改善實驗大鼠的腦血管內皮功能，有效減少缺血性腦卒中大鼠的梗死體積，目前認為這種效應與他汀類藥物誘導一氧化氮合成酶生成NO介導的擴血管效應及他汀類藥物介導的抑炎效應有關[10]。我們的臨床試驗也表明，早期使用20～40 mg的辛伐他汀可以明顯提高腦梗死體積恢復百分比，同時減少腦血管狹窄的發生率。它的腦保護作用可能是改善腦梗死患者遠期生活質量的機制。但我們的研究顯示，辛伐他汀不能降低腦梗死的再發率，這與目前國內外的主流研究結果不一致。美國一項大規模隨機對照研究（SPARCL）表明，服用他汀類藥物可以明顯降低二次卒中的概率及嚴重性[11]。RRIELM等報道的只納入隨機對照臨床試驗的meta分析結論也表明他汀類降脂藥可以降低改善腦卒中患者的遠期預后，降低腦卒中患者的再次梗死率及死亡率[12]。我們認為，這種不一致的原因可能是因為我們研究每組納入的患者樣本量較小，觀察時間較短，在觀察的時間內未能顯示出組間差異。所以，在今后的試驗設計中，需擴大樣本量及延長觀察時間以確定不同劑量的辛伐他汀是否對二次卒中發生率有影響。

綜所上述，我們的研究表明：腦梗死患者服用中到大劑量（20～40） mg/d辛伐他汀，可明顯降低血脂水平，減少腦血管狹窄率，增加腦梗死后體積恢復百分比，提高患者遠期生活質量，但對預防住院再發腦梗死無明顯療效。

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（收稿日期：2013-10-08）

綜所上述，我們的研究表明：腦梗死患者服用中到大劑量（20～40） mg/d辛伐他汀，可明顯降低血脂水平，減少腦血管狹窄率，增加腦梗死后體積恢復百分比，提高患者遠期生活質量，但對預防住院再發腦梗死無明顯療效。

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（收稿日期：2013-10-08）

綜所上述，我們的研究表明：腦梗死患者服用中到大劑量（20～40） mg/d辛伐他汀，可明顯降低血脂水平，減少腦血管狹窄率，增加腦梗死后體積恢復百分比，提高患者遠期生活質量，但對預防住院再發腦梗死無明顯療效。

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（收稿日期：2013-10-08）