肝臟儲備功能的評估方法及臨床價值

侯洪偉,潘崢,嵇振嶺,

(1.東南大學醫(yī)學院,江蘇 南京 210009; 2.東南大學附屬中大醫(yī)院 普外科,江蘇 南京 210009)

肝臟儲備功能是指在肝功能受損的情況下,肝臟對于機體內外環(huán)境紊亂的耐受程度,是肝臟所有儲備肝細胞功能的總和,反映肝臟潛力的大小,其在一定程度上對外科病人的治療方式起著指導作用,尤其是在決定是否行肝切除術及肝切除方案的選擇問題上占有無可替代的地位[1]。目前評價肝功能及肝臟儲備功能的方法主要包括Child- Pugh分級、吲哚氰綠法、D- 山梨醇法、MELD評分、影像學方法等。在本文中作者將結合相關文獻內容,對各種方法的意義及其在肝儲備功能測定方面的應用價值做一綜述。

1 Child- Pugh分級

Child- Turcotte分級由美國密歇根大學的Child和Turcotte于1964年共同提出。其將白蛋白、膽紅素、腹水、肝性腦病和營養(yǎng)情況等5項指標列入評分標準中,每項指標分為3個級別,分別記1分、2分、3分,將5項指標得分的總和作為肝功能分級的標準,5～6分記為Child A級,7～9分記為Child B級,10分及以上記為Child C級,等級越高,肝臟儲備功能越差,手術風險也就相應越高,但在實際臨床應用中,其弊端也逐漸顯現(xiàn),尤其是營養(yǎng)情況這一指標帶有極大的主觀性,很難進行統(tǒng)一把握。針對最初Child分級的弊端,Pugh在1973年將原來的營養(yǎng)情況替換為凝血酶原時間(PT),改進的Child分級由此誕生,即Child- Pugh分級。Child- Pugh分級進一步提高了肝功能評估的準確性,是臨床上目前為止最常用的肝功能分級標準。改良后的Child標準對于肝臟功能的評估提供了更為合理的參考,但隨著時間的推移其缺點也逐漸顯露,主要包括：(1) 腹水、肝性腦病等指標的判斷存在較大主觀性,各級別之間無明確劃分標準;(2) 同一樣本的膽紅素、白蛋白等生化指標在不同實驗室的測量結果可能出現(xiàn)差異;(3) 各指標權重不明確;(4) 白蛋白與腹水兩項指標具有較大相關性,同時納入評分標準不合理;(5) 肝腎綜合征是肝硬化晚期常見的并發(fā)癥,應將腎功能納入評分標準;(6) Child- Pugh分級可以反映肝臟功能,但對肝臟儲備功能的界定上意義不明顯。

2 MELD(終末期肝病模型)

2000年,Malinchoc首先應用“MayoTIPS 模型”預測接受經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)終末期肝病患者的生存率,公式為R=0.957×loge(肌酐 mg·dl-1)+0.378×loge(膽紅素mg·dl-1)+1.120×loge(INR)+0.643(病因：膽汁淤積性和酒精性肝硬化為 0,其他原因為 1)。1年后,Kamath等[2]在探索是否能將原有的“MayoTIPS 模型”應用于肝移植患者肝源優(yōu)先順序排列時首先提出終末期肝病模型(MELD)概念,并將原有公式乘以10以便于計算,即R=3.8ln[膽紅素(mg·dl-1)]+11.2ln(INR)+9.6ln[肌酐(mg·dl-1)]+6.4(病因：膽汁性或酒精性肝硬化為0,其他為1) 。MELD評分系統(tǒng)是梅奧肝病中心由4組獨立樣本資料研究得出,包括:(1) 肝功能失代償住院病人;(2) 非膽汁郁積性肝硬化的急診病人;(3) 原發(fā)性膽汁性肝硬化病人;(4) 上世紀80年代的非選擇的肝硬化病人,結果顯示MELD評分在肝臟儲備功能評估、肝臟手術風險以及預后分析、肝移植優(yōu)先順序的管理等方面都具有較大優(yōu)越性,為終末期肝病患者的診斷及治療提供了一個更為客觀、準確的評分系統(tǒng)。相比Child- Pugh評分,MELD的優(yōu)點主要體現(xiàn)在以下幾方面：(1) 結合腎功能,將血肌酐納入評分標準,使得評分更全面合理;(2) MELD是一個連續(xù)的評分系統(tǒng),無上下界值,彌補了Child- Pugh分級間過于粗略的缺陷;(3) 各項參數(shù)實驗室間差別小,結果具有一致性;(4) 具有合理的統(tǒng)計學與臨床意義；(5) 各參數(shù)簡單、數(shù)據(jù)容易獲取、患者易于接受,便于臨床醫(yī)生操作,有利于臨床推廣。

然而,項燦宏等[3]指出選擇性肝切除患者的 MELD評分比行經頸靜脈肝內門腔分流術(TIPS)和肝移植的患者低,因此 MELD 評分可能只適用于進展期肝硬化的患者。另外,門靜脈高壓的并發(fā)癥會嚴重影響肝硬化患者的預后以及長期生存率,而此評分中并沒有包含關于門脈高壓的參數(shù)。Daniel等[4]研究發(fā)現(xiàn),在肝移植患者死亡率以及候補名單移除率的長期預測方面,Child- Pugh評分甚至要優(yōu)于MELD評分,這也顯示出對新的改良評分系統(tǒng)的需求。

3 吲哚氰綠(ICG)法

吲哚氰綠是一種三碳花青色素,進入血液循環(huán)后與白蛋白和α1脂蛋白結合,幾乎完全由肝臟排泄,由于具有無毒、無生物轉化、不參與腸肝循環(huán)、無腎臟排泄等特點,其被認為是可以準確評估肝臟功能的理想物質之一。吲哚氰綠15 min滯留率(ICGR15)、最大清除率(K值)以及肝有效血流量(EHBF)是臨床上評估肝臟功能常用的指標。ICGR15是目前臨床上應用較多的評估肝儲備功能的參數(shù),很多學者都將其與Child分級以及影像學資料等相聯(lián)系來對患者的肝儲備功能進行綜合評估,并且據(jù)此制定肝切除手術的具體方案。Dong等[5]聯(lián)合Child分級、門靜脈高壓征象和ICG排泄試驗對伴有慢性肝病的病例的安全肝切除限量做出預測,有較高的臨床實用價值,其主要觀點是：肝功能Child C級是任何肝切除的禁忌證;Child B級、Child A級伴有門靜脈高壓征象或伴ICGR15>30%的病例只能做亞肝段級的限量肝切除或者腫瘤剜除術。但與此同時,由于ICG濃度檢測與肝臟血流量關系密切,因而任何影響血流量的因素都會影響ICG的測定;同時,黃疸、血清渾濁的患者樣本會產生比色誤差,影響數(shù)據(jù)的準確性。

4 D- 山梨醇(D- Sorbital)法

1987年,Molino等[6]首先提出可用D- 山梨醇清除率法無創(chuàng)測量肝功能性血流量。所謂肝功能性血流,即通過肝血竇并與肝實質細胞發(fā)生物質交換的那部分血流。國內關于D- 山梨醇的研究工作開展較晚,近年來黎一鳴教授等[7]在D- 山梨醇法評價肝儲備功能方面進行了細致研究,使得國內學者對于D- 山梨醇法有了更為全面的認識。D- 山梨醇具有無肝腎外清除、肝細胞攝取率高等優(yōu)點,被認為是測量肝功能性血流量、評價肝儲備功能的理想物質。D- 山梨醇測量肝功能性血流量的優(yōu)越性主要體現(xiàn)在：(1) 其生物轉化主要發(fā)生在肝臟,肝外轉化極少,所得結果可以更接近于實際肝功能血流量;(2) 安全范圍大,在此范圍內的代謝符合一級動力學,且不存在腸肝循環(huán);(3) 正常肝臟對D- 山梨醇的攝取率極高,正常人的攝取率E接近完全。Pan等[8]研究指出：改良的D- 山梨醇清除率聯(lián)合彩色多普勒超聲在測量肝功能性血流量(FHF)以及總血流量(THF)方面是有效的。雖然此前Child分級以及ICG排泄率能夠較準確地評估肝臟功能,但是由于肝臟代謝的復雜性以及病人個體差異的存在,這兩種方法都存在一定的局限性,而D- 山梨醇的應用可以很大程度上彌補這兩者的不足,為臨床治療手段的選擇提供更為精確、客觀、全面的標準。例如Child分級與ICG排泄率結果之間往往存在重疊的部分,尤其是Child分級B級和C級之間,如何決定對這部分病人是否手術,有學者[7]指出可引入D- 山梨醇標準：在重疊部分的病人中進行D- 山梨醇清除率檢測,以600 ml·min-1為標準,標準以上的患者可進行手術治療,但是必須嚴格選擇手術方式以最大程度避免術后并發(fā)癥的發(fā)生;標準以下的患者術后并發(fā)癥發(fā)生率明顯增高,手術效果不能保證,不建議手術治療。目前國內潘崢等[9]的研究證實D- 山梨醇評估肝臟儲備功能在理論上是準確可行的,然而其在實際應用方面還存在一些問題：(1) D- 山梨醇在體內的藥代動力學過程仍然不明確,需進一步論證;(2) D- 山梨醇在非肝病患者群的肝臟攝取率E尚缺乏直接依據(jù)及正常參考值范圍;(3) 檢測D- 山梨醇穩(wěn)態(tài)血藥濃度需在短時間內連續(xù)幾次抽血,且所需費用較昂貴,不易被患者接受。

5 肝臟體積測量

肝臟體積的測量是評估肝臟儲備功能的重要途徑之一,可將肝臟體積分為解剖學肝臟體積及功能性肝臟體積,其測量方法有所不同：解剖學肝臟體積通常通過CT等常規(guī)影像學手段進行測量;功能性肝臟體積則通過TcGSA 顯像技術進行測量。

肝臟解剖學體積的測量手段已經比較成熟,近年來CT三維成像技術,尤其是多層螺旋CT的應用,不僅能測出肝臟解剖學體積,還能測出肝臟切除體積比例及剩余體積,為肝切除手術切除量的合理選擇提供了準確依據(jù)。另外,肝臟實質體積與肝實質細胞的數(shù)量及肝功能成正比,但是由于肝臟解剖結構復雜,并且肝病初期由于炎癥水腫等原因,盡管肝臟功能受損,肝臟體積卻無變化甚至增大,所以肝臟CT體積測量所得數(shù)據(jù)并不能完全代表肝臟功能的儲備情況,因而目前CT肝臟體積測量僅適用于肝硬化患者。

功能性肝臟體積的評估目前主要是通過測量去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR),ASGPR是一種存在于人和哺乳動物肝臟細胞表面的特異性受體。當患有肝硬化、肝癌等肝損傷性疾病時,ASGPR的數(shù)量及活性都將受到影響。通過放射性元素特異性標記受體,以影像學方法來測量被標記受體的分布和數(shù)量,即可得知肝臟功能性體積的實際情況。目前普遍應用的配體是锝標記的去唾液酸糖蛋白類似物半乳糖化人血清白蛋白(99MTc- GSA),其具有化學性質穩(wěn)定、保存期長、非特異性結合少等優(yōu)點。受體配體結合后,可利用單光子發(fā)射型計算機斷層掃描儀(SPECT)測定ASGPR的量,進而通過LHL15(受體指數(shù))和HH15(血液清除指數(shù))等估計肝功能性體積值。日本學者Miki等[10]提出了一個基于TcGSA 顯像技術的參數(shù)IOC(index of convexity,凸度指數(shù)),用來描述時間活動曲線(time activity curve,TAC)的凸面程度。通過對349例患者的研究發(fā)現(xiàn),IOC是一個簡單可靠的檢查肝儲備功能的指數(shù),其與ICGR15、白蛋白、PT、膽堿酯酶水平、血小板計數(shù)及總膽紅素都有較高的相關性,并且與ICG檢查相結合可用于肝切除術患者的術前評估。TcGSA 顯像技術與SPECT的結合對于肝臟疾病治療方案的選擇,肝臟手術風險的評估,以及術后并發(fā)癥的控制方面都具有積極的意義。

6 口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)和胰高血糖素負荷試驗(GLT)

肝臟合成肝糖原的能力與肝細胞的數(shù)量及功能密切相關,口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)曲線可以反映出肝臟細胞線粒體功能狀態(tài)及合成肝糖原的能力。OGTT曲線可分為3型：P型為拋物線型,表示肝臟儲備功能較好,可行肝臟切除;L型為直線型,此種情況代表肝臟代償能力較差,不宜實行手術;I型介于P型和L型之間,經過適當治療后可轉為P型,在一定條件下可行肝切除手術,但是對切除范圍和肝門阻斷時間必須進行嚴格限制。

肝臟是胰高血糖素作用的主要靶器官,胰高血糖素通過激活腺苷酸環(huán)化酶,使ATP轉化為c- AMP,后者可影響人體糖、脂肪及蛋白質的代謝。外源性胰高血糖素刺激后,血中c- AMP主要來源于肝臟,因此可通過測定c- AMP水平來評估肝臟功能。有學者[11]通過靜脈內注射胰高血糖素 10 min后測定血中環(huán)磷腺苷的高峰值(P) 與負荷前的環(huán)磷腺苷值(B),計算其比率(P/B) 。結果顯示,P/B 值 > 20,術后肝衰竭等并發(fā)癥少; 而 P/B 值<10,則極易發(fā)生肝衰竭。另外有研究[12]顯示胰高血糖素負荷后的血c- AMP峰值濃度及c- AMP峰值濃度與基礎濃度之比(c- AMPP/B)與肝硬化患者病情嚴重程度成反比;并且c- AMPP/B與反映肝功能的其他常規(guī)指標、ICGR15及Child評分之間關系密切。

7 前白蛋白(PA)和膽堿酯酶(ChE)

PA是由肝臟合成的一種載體蛋白,半衰期為1.9 d,由于PA比白蛋白(半衰期21 d)半衰期短,受肝外因素影響小,因此PA含量對早期肝損傷反應迅速,對早期肝損傷的診斷、治療及預后具有重要意義,同時也是評價肝儲備功能的敏感指標。

ChE主要由肝臟合成,半衰期短(11 d),代謝受肝外因素影響小,因而ChE活性能夠特異性地反映肝臟的合成功能。臨床上測量的ChE主要是假性ChE,又稱丁酰ChE(BuChE),主要由肝臟合成,存在于中樞神經白質、肝臟、胰腺及子宮等處。

將PA含量與ChE活性兩項指標相結合,可以敏感、特異地對肝功能損傷進行檢測和評估,為準確、快速地評價肝儲備功能提供了一種良好方法。但由于目前國內針對正常人群PA含量和ChE活性沒有明確統(tǒng)一的界定值范圍,并且不同學者對于這兩項數(shù)據(jù)的理解也存在差異,所以給臨床應用帶來了一定困難。例如李琴等[13]的研究指出PA在肝硬化Child- Pugh A組與正常組比較差異有顯著性;而有學者[14]則認為按Child- Pugh分級,肝硬化組Child- Pugh A級、B級血清PA含量與正常對照組比較差異無顯著性。

8 氨基比林呼吸實驗(ABT)

體內氨基比林的主要代謝途徑是在肝細胞細胞色素P450酶的作用下生成氨基安替比林和二氧化碳,給患者服用含13C標記的氨基比林的水,可以通過測定患者呼出含13C的CO2的量來檢測患者肝臟細胞P450酶的活性。大量文獻證實,不同CTP分級間ABT結果存在明顯差異。其可以作為CTP分級的補充,提高CTP分級的精確性。對于肝硬化病人,連續(xù)監(jiān)測ABT可以很好地反映肝臟儲備功能以及預后。但是13C的放射性對人體的影響還無法確定,并且細胞色素P450可受許多內外因素誘導或抑制,如吸煙、藥物干預等,間接影響ABT結果。

9 利多卡因代謝產物

利多卡因為一種局麻藥,進入人體后大部分經肝臟細胞P450酶系代謝生成單乙基甘胺酰二甲苯胺(MEGX)。MEGX試驗通過檢測肝細胞線粒體酶活性及肝血流狀況來測定肝臟功能。MEGX主要反映肝細胞代謝功能的強弱、有代謝功能的肝細胞數(shù)量的多少、肝臟血流量的多少以及側支循環(huán)的程度,主要用于評價終末期肝病患者肝功能儲備情況,并且為肝移植患者換肝手術的順序提供依據(jù)。有研究[15]指出,肝硬化病人術前MEGX值低于25 ng·dl-1時,術后出現(xiàn)各種并發(fā)癥及肝功能失代償?shù)膸茁蕦⒋蟠笤黾?。由于MEGX試驗結果可以同時反映肝臟血流情況以及肝細胞代謝功能,所以相對于其他檢查單因素的診斷方法其更為全面。但是利多卡因對人體的影響還有待考證,況且影響P450酶系的因素復雜,最終數(shù)據(jù)易受干擾。

10 血栓彈力圖

血栓彈力圖(TEG)是一種動態(tài)描記凝血形成和纖維蛋白溶解全過程的曲線圖,可在短時間內提供凝血、纖維蛋白溶解和血小板功能等多方面的信息,為預測出血風險和優(yōu)化管理策略提供有效手段。

11 綜合評估法

測量肝臟功能的方法層出不窮,每種方法都具備相對的優(yōu)越性,但是目前為止所有方法都存在固有的缺陷,無法單獨有效地評價肝臟儲備功能。如何能夠做到合理統(tǒng)籌每種手段,制定出一套適用于大部分患者的準確、客觀、全面并且簡便易行的肝儲備功能評價體系是眾多醫(yī)務工作者最為關心的問題。張珂等[16]將Child- Pugh評分與ICGR15、EHBF以及血栓彈力圖等參數(shù)相結合,提出了Ditan肝儲備功能評分系統(tǒng),并對90例患者術前分別進行Child- Pugh 與 Ditan 分級,結果顯示 Ditan 分級能夠更準確反映肝硬化門靜脈高壓癥患者承受麻醉手術打擊時的肝臟儲備功能。Lee等[17]認為,ICGR15結合三維CT容量分析是評估肝儲備功能以及決定肝切除術切除范圍的最有效的方式。Uchiyama等[18]將白蛋白(Alb)、肝促凝血活酶試驗(HPT)、谷草轉氨酶(GOT)、ICG清除試驗的K值、葡萄糖耐量試驗(OGTT)以及肝切除量結合起來,建立了肝衰竭評分公式：164.8-0.58×Alb(g·dl-1)-1.07×HPT(%)+0.062×GOT(U·L-1)-685×K. ICG-3.57×OGTT. LI+0.074×RW(g),低于25分被認為是肝切除術的安全范圍。目前看來,任何單獨一種評價肝功能或肝儲備功能的檢查方法都無法準確、全面地反映肝臟代謝情況,正因為如此,只有明確每種方法的應用特點,合理搭配不同檢查方法,并且通過臨床驗證,才能真正找出一種能夠適用于大部分患者的肝臟儲備功能評估系統(tǒng)。合理的綜合評分系統(tǒng)應在盡可能全面、準確反映患者肝臟儲備功能的前提下,納入盡量少的檢查手段。

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