阿司匹林對維持性血液透析患者心腦血管事件的干預(yù)作用

賀海東，胡屏，陳霞，孫蔚倩，孫靜，徐旭東

(上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，上海 201199)

慢性腎臟病(CKD)患病率逐年升高，近期最新調(diào)查顯示中國成年人群中CKD的患病率達到了10.8%，且CKD相關(guān)的心血管疾病(CVD)發(fā)生率和死亡率亦明顯高于相同年齡段的普通人群，而維持性血液透析(MHD)患者心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率高達36.6%[1- 3]。心血管并發(fā)癥發(fā)生甚至早于腎功能減退，CKD已成為心血管事件的獨立危險因素，同時CVD又是CKD患者住院和死亡的主要原因，在終末期腎衰(ESRD)維持性血透患者中CVD導(dǎo)致的死亡率更高，是患者死亡的首要原因。因此對CKD合并CVD者，早期進行有效的干預(yù)和治療，對于CKD患者的遠期預(yù)后顯得至關(guān)重要。

1 對象與方法

1.1 研究對象

100例CKD患者接受維持性血液透析治療6個月以上，近8周透析充分(KT/V值≥1.2)。排除標準：(1) 入選前2個月發(fā)生急性心腦血管事件，包括急性冠狀動脈綜合征，新出現(xiàn)的心律失常、心力衰竭，新發(fā)生的腦血管意外、外周血管栓塞性疾病；(2) 合并肝功能異常、惡性腫瘤、精神疾病、妊娠；(3) 近4周內(nèi)消化道出血，近1年內(nèi)消化道較大手術(shù)史；(4) 同時服用氯吡格雷、華法林、潘生丁、雙密達莫或非甾體類抗炎藥等藥物；(5) 血小板<100×109L-1；(6) 阿司匹林過敏。100例患者中男45例，女55例，年齡43～78歲，平均(53.7±7.5)歲。將100例患者隨機分為阿司匹林組(治療組)和對照組，每組50例。

1.2 治療方法

兩組患者均給予維持性血液透析治療，每周2次血液透析(HD)，每周1次血液透析濾過(HDF)，治療組50例患者給予口服阿司匹林腸溶片，0.1 g每晚，對照組不給予阿司匹林治療。觀察時間為3年。

1.3 體格檢查及體液化驗

所有患者入組前及入組后每6個月測定血壓、心率、血常規(guī)、血脂、血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血磷、血鈣、甲狀旁腺激素(PTH)、凝血時間、透前和透后腎功能、心電圖、心超、頭顱CT或MRI，評估殘余腎功能(Kru)、spKt/V。

1.4 觀察指標

終點事件：(1) 因心腦血管疾病死亡；(2) 新發(fā)非致死性心梗、急性冠脈綜合征；(3) 新發(fā)腦卒中；(4) 實行冠狀動脈搭橋術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)。未發(fā)生上述心腦血管事件者定義為安全生存。不良事件為出血并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般情況

兩組患者的年齡、病程、長期吸煙及飲酒情況、空腹血糖(FBG)、血壓、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血鈣、血磷、血紅蛋白(Hb)、Kru、spKt/V值以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和(或)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)使用等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1兩組患者特征表

指 標治療組(n=50)對照組(n=50)P值男∶女21∶2924∶21年齡/歲52.70±6.1154.52±7.120.736吸煙/例561.785飲酒/例431.884原發(fā)病/例 慢性腎炎19171.691 高血壓12131.902 糖尿病13151.743 其他651.880透析年齡/月38.51±3.2039.02±3.540.996收縮壓/mmHg146.10±21.21148.03±23.701.471舒張壓/mmHg74.81±14.2277.22±13.911.474HBA1c/%5.73±0.625.82±0.561.999FBG/mmol·L-15.24±1.435.44±1.370.960TG/mmol·L-14.88±0.305.05±0.371.703TC/mmol·L-12.12±0.212.09±0.191.525血鈣/mmol·L-12.22±0.182.27±0.141.721血磷/mmol·L-11.62±0.141.59±0.171.018Hb/g·L-1102.40±11.21104.28±10.961.536PT/s11.81±1.2312.01±1.360.411APTT/s35.22±5.4334.96±6.710.908Kru/ml·min-1·1.73 m-25.16±0.325.11±0.191.896spKt/V1.29±0.111.28±0.131.794心電圖表現(xiàn)異常/例 ST-T段改變19200.704 異常Q波101.968 心律失常671.881(腦CT/MRI表現(xiàn)異常)/例 腦梗塞10120.924 腦出血00(ARB/ACEI使用)/例46451.910

2.2 觀察期結(jié)束時兩組患者各項指標的比較

觀察期結(jié)束時兩組患者血糖、血脂、血壓、血鈣、血磷、Hb、Kru、spKt/V值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但是對照組心腦血管疾病發(fā)生率較治療組明顯升高(P<0.05)。見表2。

表2治療后兩組患者特征表

指 標治療組(n=50)對照組(n=50)P值收縮壓/mmHg145.55±18.71147.03±21.220.731舒張壓/mmHg77.12±13.9377.31±12.301.506HBA1c/%5.54±0.715.67±0.551.782FBG/mmol·L-15.37±1.385.44±1.231.410TG/mmol·L-14.72±0.334.98±0.351.901TC/mmol·L-12.27±0.242.10±0.170.781血鈣2.34±0.152.41±0.181.636血磷1.70±0.161.66±0.171.742Hb/g·L-1103.57±12.33102.69±11.361.410PT/s11.95±1.0711.87±1.151.337APTT/s35.33±5.6235.21±5.881.133Kru/ml·min-1·1.73 m-25.08±0.375.10±0.181.324spKt/V1.31±0.151.30±0.141.701心電圖表現(xiàn)異常/例 ST-T段改變23360.014 異常Q波380.048 心律失常9111.034(腦CT/MRI表現(xiàn)異常)/例 腦梗塞12200.024 腦出血020.056(ARB/ACEI使用)/例46471.941

2.3 安全生存率數(shù)據(jù)比較

3年隨訪結(jié)束時，治療組和對照組患者3年安全生存率分別為67.11%和46.97%，3年心腦血管安全生存率治療組患者高于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.07，P<0.05，圖1)。

2.4 不良事件比較

3年隨訪結(jié)束時，治療組與對照組相比出血事件無顯著差異(χ2=6.90，P>0.05，圖2)。

2.5 Cox模型多因素分析

對發(fā)生心腦血管事件患者的年齡、透析時間、Hb、血糖、TG、TC、血鈣、血磷、血壓、Kru、spKt/V值共11項指標代入Cox模型，使用Pearson法進行分析，結(jié)果進入方程的變量有透析時間、甘油三酯、血磷、spKt/V4個指標，具體結(jié)果見表3。

圖1安全生存曲線

圖2不良事件曲線

對有相關(guān)性的指標進一步采用多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示透析時間、血磷、spKt/V是影響CKD患者發(fā)生心腦血管事件的獨立危險因素，具體結(jié)果見表4。

3 討 論

根據(jù)美國腎臟數(shù)據(jù)庫(USRDS)2005年發(fā)布的年度報告顯示，美國終末期腎臟病(ESRD)的發(fā)病率和患病率逐年增長，已經(jīng)分別由1980年的83.9/百萬人口、280.0/百萬人口增長至2003年的337.6/百萬人口和1 496.0/百萬人口。在中國，CKD的患病率也迅速增長，最新調(diào)查顯示我國成年人群中CKD的患病率達到了10.8%，據(jù)此估計我國現(xiàn)有成年CKD患者1.2億。

表3CKD患者心腦血管事件與各項指標的關(guān)系

項目rP值年齡/年0.1040.745透析年齡/月0.6850.036收縮壓/mmHg0.6760.053舒張壓/mmHg0.5210.631HBA1c/%0.3430.821TG/mmol·L-10.7120.013TC/mmol·L-10.5330.610血鈣/mmol·L-10.2040.318血磷/mmol·L-10.6920.032Hb/g·L-10.5500.079Kru/ml·min-1·1.73 m-20.4770.062spKt/V0.6980.040

表4CKD患者心腦血管事件多元線性回歸模型

自變量βP值透析年齡/月0.2160.017TG/mmol·L-10.0680.622血磷/mmol·L-10.3170.025spKt/V0.4470.030

在此基礎(chǔ)上，CKD合并CVD的情況尤為突出。侯凡凡等[4]對中國5省市1 239例CKD患者進行的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國CKD患者冠狀動脈疾病的患病率為16.5%，左心室肥厚為58.5%，充血性心力衰竭為27.7%，腦卒中為5.6%，大血管動脈粥樣硬化性病變?yōu)?1.5%，并且其患病率隨腎功能的惡化而增高；在透析患者中20%合并冠心病，31.5%合并周圍血管病變。中國上海地區(qū)11家醫(yī)院對1 093例CRF患者的調(diào)查[5]顯示，86%的CRF存在各種類型CVD，以缺血性心臟病、心衰等最為常見，CVD相關(guān)死亡率占44.2%。CKD患者高血壓發(fā)生率達70%～80%，透析患者則幾乎均有高血壓。CVD是導(dǎo)致透析患者死亡及其他致死性并發(fā)癥的主要因素。在ESRD MHD患者中CVD導(dǎo)致的死亡率高達50%以上[6]，是患者死亡的首要原因，且心血管并發(fā)癥發(fā)生甚至更早于腎功能減退，CKD已成為心血管事件的獨立危險因素，同時CVD又是CKD患者住院和死亡的主要原因。因此早期發(fā)現(xiàn)CVD患者，并進行有效的干預(yù)和治療，對于CKD患者心、腦、腎的遠期預(yù)后顯得至關(guān)重要。

同時，報道顯示CKD患者腦卒中發(fā)病率也較高[7]，MHD患者死于腦血管意外的占總透析患者死亡例數(shù)的第二位，約為14%，其腦血管意外年發(fā)生率約1.66%。透析患者因腦卒中而需住院比率高于普通人群5～10倍[8]。中國國內(nèi)報道MHD患者腦卒中患病率高達16.3%，顯著高于普通人腦卒中的患病率8.0%～8.6%[9- 11]。既往認為在透析患者的腦血管意外中腦出血的發(fā)病率最高，死亡率最高。但近年來的研究表明，隨著糖尿病、高齡及長期透析患者的顯著增加，無癥狀性腦缺血病變的發(fā)病率有明顯增加。腦血管意外事件中腦卒中多引起急性的神經(jīng)學(xué)癥狀，而無癥狀性腦缺血病變多引起精神及心理學(xué)癥狀。

阿司匹林抗血小板聚集的作用主要是通過抑制體內(nèi)前列腺素(PG)的合成來實現(xiàn)。血栓素A2(TXA2)是血小板釋放ADP及聚集的誘導(dǎo)劑，小劑量的阿司匹林能抑制前列腺素合成酶，能夠減少血小板中TXA2的生成，而呈現(xiàn)抗血小板聚集的抗血栓形成的效能。但在大劑量時阿司匹林能抑制血管壁中PGI2的合成，PGI2是TXA2的生理性拮抗劑，PGI2合成減少，TXA2的功能相應(yīng)增強，誘發(fā)血小板的聚集。試驗證明，血小板中前列腺素合成酶對阿司匹林的敏感性遠較血管中的前列腺素合成酶高，因此用小劑量的阿司匹林(成人50 mg·d-1)就可預(yù)防血栓的形成，而大劑量卻無此功能。我們把阿司匹林隨著藥物劑量由小變大而產(chǎn)生防止血栓形成和促進血栓形成的完全相反作用稱為阿司林的雙向作用。由于阿司匹林的雙向作用，在臨床上選擇合適劑量的阿司匹林是預(yù)防缺血性心腦血管疾病的關(guān)鍵。多數(shù)研究認為，小劑量(50～350 mg·次-1，1次·d-1)對多數(shù)缺血性心腦血管疾病均有效[12- 13]，且無嚴重不良反應(yīng)。

最近三十多年來，國內(nèi)外的多項研究已經(jīng)證實阿司匹林在防治諸如心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病有確切的療效。阿司匹林通過其抗血小板聚集作用減少心腦血管事件的發(fā)生，已經(jīng)使許多患者從中獲益。

阿司匹林是第一個應(yīng)用于臨床的抗血小板聚集藥，被廣泛用于心血管栓塞性疾病的防治。既往諸多臨床研究均表明，阿司匹林用于心血管疾病高危患者，可使心腦血管事件降低，但諸多研究均尚未涉及MHD患者，而MHD患者心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率是CKD 人群中最高的。本研究發(fā)現(xiàn)MHD患者使用阿司匹林可安全有效防止心腦血管事件發(fā)生，因此小劑量阿司匹林在MHD患者中的應(yīng)用存在較大的臨床價值，對降低該類患者的心腦血管事件的發(fā)生有著積極的意義。

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