直腸癌患者行Dixon手術術中應用5-Fu緩釋劑的安全性研究

劉國成 劉國棟 李德廣

直腸癌目前已是嚴重威脅我國人民健康的惡性腫瘤[1]。直腸癌根治性切除術后5年生存率為50%～70%，如何提高患者的5年生存率成為擺在醫生面前的一道嚴峻課題[2]。目前我國直腸惡性腫瘤采用以手術為主、放化療為輔，相應采用中醫中藥、基因、免疫等方法的綜合治療，雖然局部的復發率較以前有所下降，但幅度并不大。這就要求我們尋找新的能夠降低直腸癌術后局部復發的新的輔助治療的方法。間質化療[3]作為局部化療的一種，近年來顯示出較為明顯的優勢[4]。我們科室自于2006年6月-2010年6月，對36例DukesC期[5]（1985中國結直腸癌協作組制定：C期指癌腫侵犯腸壁全層或未侵犯全層，但伴有淋巴結轉移)直腸癌行直腸低位前切除術患者進行術中局部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑，并對其治療直腸癌的安全性進行了相關研究，希望能夠對提高直腸癌治療有幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2006年6月-2010年6月行直腸低位前切除手術直腸癌Dukes分期C期患者76例隨機分為觀察組36例和對照組40例。全部患者經過相應術前檢查如B超、結直腸鏡、盆腔磁共振或CT，術中經過大體標本結合快速病理檢查證實屬于DukesC期。觀察組男性患者29例，女性患者7例，平均年齡42.6歲，其中中分化16例，低分化20例。對照組男性患者26例，女性患者14例，平均年齡40歲，其中中分化23例，低分化17例。

1.2 材料 研究使用5-氟尿嘧啶緩釋劑（安徽中人科技有限責任公司研發生產，商品名稱為中人福安），按臨床使用方法不同分為兩種，管劑主要應用于置于組織內，散劑主要應用于組織表面,每粒中人福安含有5-氟尿嘧啶緩釋劑2m g，呈圓柱形，長4mm，直徑1.8mm。據廠家提供的數據，5-氟尿嘧啶緩釋劑的體外釋放度與時間的關系24 h～35%、120 h～60%、360 h～75%以上。

1.3 方法 觀察組采用直腸癌直腸低位前切除術+術中局部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑，對照組患者僅行直腸癌直腸低位前切除術外加盆腔應用蒸餾水浸泡。為保證實驗準確性，全組手術均由同一主刀醫生及第一、第二助手3人完成。術后輔助治療方案兩組患者相同，化療方案采用改良FOLFOX方案：奧沙利鉑100m g每平米持續靜脈滴注第1天，亞葉酸鈣200m g每平米持續靜脈滴注第1天，5-氟尿嘧啶2.4～2.6 g/m2持續靜脈灌注48 h，2周1次，共12次。放療采用術后4～8周開始的三野45Gy/5周方案，采用高能X線醫用電子直線加速器。所謂三野即后野加兩側野，兩側野加30°契行板，照射范圍應包括會陰部在內。術后觀察及隨訪：因為該手術范圍較大，對患者全身的干擾也較大，發生合并癥的機會相對較多，因此術后對患者作全面的監護，包括血壓、心率、呼吸頻率、體溫等。所有患者14 d內仔細觀察是否有近期并發癥的出現。如是否有切口的液化及感染，是否有腹腔內和盆腔的積液及膿腫形成，是否有吻合口的愈合不良及瘺的形成，是否有盆腔及腹腔內的出血，腸蠕動是否及時恢復，有無炎性梗阻產生。術前常規行血分析及尿分析、凝血四項、血生化肝功能腎功能血糖血脂及腫瘤標志物檢查，術前常規行反映免疫功能的各種抗體檢查。術后14 d常規復查上項目，觀察對比患者是否發生了各器官系統功能減退或損害：如是否發生白細胞數目明顯下降，是否出現了肝功能異常，是否出現造血功能異常，是否出現免疫功能明顯下降以及有無腎功能下降。

1.4 統計學方法 采用SPSS 10.0軟件統計進行數據處理。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用成組t檢驗；計數資料采用χ2或精確概率檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者手術后并發癥發生情況比較 兩組患者術后較嚴重的并發癥如腹腔及盆腔感染、吻合口愈合不良及瘺、腹腔內出血及切口液化感染的發生率均較低，差異無統計學意義（P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者手術后并發癥發生情況比較（例）

2.2 兩組患者輸錢后各項指標比較 患者術后有短暫的肝腎功能異常，但均在正常范圍內。患者術前及術后各項免疫指標差異無統計學意義（P>0.05)。見表2。

表2 兩組術前及術后血分析、免疫指標、肝功能及腎功能指標比較（±s）

表2 兩組術前及術后血分析、免疫指標、肝功能及腎功能指標比較（±s）

組別例數肌酐(μmol/L)ALT(u/l)WBC(×109/L)IgG(m g/dm l)IgA(mg/dm l)IgM(m g/dm l)觀察組36術前17±8 62±11 5.8±1.6 1.42±0.36 0.29±0.11 0.20±0.16術后30±11 72±12 37.2±1.4 1.32±0.40 0.24±0.13 0.19±0.11對照組40術前16±10 62±11 5.8±1.7 1.45±0.43 0.31±0.12 0.21±0.11術后26±10 73±9 8.3±1.6 1.36±0.22 0.30±0.13 0.20±0.12

3 討論

5-氟尿嘧啶目前仍是治療結直腸腫瘤最有效的化療藥物，將其制成緩釋制劑，通過不同的方式將其植入到腫瘤切除后遺留創面及淋巴血行轉移走行的路徑，藥物通過緩控釋放的方式達到局部持久化療的目的[6]。藥物作用時間可達數日或數月至數年，明顯延長了化療藥物的作用時間，而且能夠在病灶區域形成高藥物濃度[7]，而總給藥量限制到最小，全身不良反應輕微或無。該種藥物植入方式，藥物不需通過胃腸道吸收, 避免了肝臟首過效應，減少藥物損失。5-氟尿嘧啶緩釋劑術中直接植入于人體組織間質，5-氟尿嘧啶在細胞外組織液中緩慢釋放,一般釋放持續15 d以上，這樣就可以在術中、術后第一時間方便、準確地給藥到任何可能有腫瘤細胞殘留的部位和淋巴轉移途徑，并且能夠在局部區域形成長時間穩定的高藥物濃度，有利于殺滅術中殘留癌細胞及微小轉移灶[8]。本研究觀察組36例患者術中植入了5-氟尿嘧啶緩釋劑，術后觀察，所有患者耐受性良好,兩組患者術后較嚴重的并發癥如腹腔及盆腔感染、吻合口愈合不良及瘺、腹腔內出血及切口液化感染的發生幾率差異無統計學意義，發生幾率均較低，近期并發癥如吻合口漏、血管藥物侵蝕性出血、廣泛血管栓塞以及白細胞降低等不良反應實驗者與對照組差異無統計學意義，通過對患者術前及術后肝腎功能指標的研究，發現雖可有短暫的肝腎功能異常，但均在正常范圍內。通過對術前及術后免疫指標的研究[6]，發現全部患者術前及術后各項免疫指標差異無統計學意義。所以5-氟尿嘧啶緩釋劑的使用并不會造成對機體免疫功能及肝功能及腎功能的明顯損害[4]。綜上所述，患者對本方法有良好的耐受性，未見明顯的不良反應和毒副作用，術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑安全可靠且操作簡單[7]，未明顯增加手術難度及操作時間，因為本次研究病例數量較少，隨訪時間短，因此，對于術中局部區域植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的安全性尚需大宗病例更深入的研究。

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