四川省醫療機構制劑的發展現狀及對策探討

謝 婷，王子壽，趙衛權，朱 芳，何韋靜，徐 昊（.成都中醫藥大學，成都 60075；.四川省食品藥品監督管理局，成都 6007）

醫療機構制劑具有制劑規模小、儲存時間短、針對性強和使用及時與靈活等特點，長期以來受到醫師和患者的好評，起著保證臨床醫療需要、彌補市場藥品不足、保障居民健康、促進新藥開發和衛生事業發展的重要作用[1]。從類別來看，醫療機構制劑可分為中藥制劑和化學藥制劑2類。2005年6月，原國家食品藥品監督管理局（SFDA）發布《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》（簡稱《辦法》），對全國的醫療機構制劑進行了清理、整頓、重新申報與審批。經過此次清理整頓，全國各省、市醫療機構制劑的數目均有所減少，醫療機構制劑配制的集中度也得到了提高，如上海市的醫療機構制劑批準文號從2000年的9 712個下降到了2008年的1 655個；北京市從2007年的4 503個降到了2010年的3 419個；江蘇省也從2008年的5 862個下降到了2012年的4 274個。據了解，全國的醫療機構制劑室數量減少了44.70%；2005年與2010年相比，北京市的醫療機構制劑室從67家下降到了49家，上海市的醫療機構制劑室也從39家下降到了18家[2-4]。

經過此次清理整頓，截至2013年12月31日，四川省的醫療機構制劑共有2 989個，其中中藥制劑2 441個（占81.67%），化學藥制劑548個（占18.33%）。中藥制劑作為藥品的一種重要的補充形式，在四川省醫療機構制劑中具有較為明顯的優勢，為四川省的醫療衛生事業做出了較大貢獻。但經分析表明，四川省醫療機構制劑在發展中仍存在低水平重復生產、降低質量標準要求、原輔料把關不嚴、關鍵崗位缺乏高級專業人才等問題，直接影響到了醫療機構制劑的質量，制約了其進一步發展。本文擬通過分析四川省食品藥品監督管理局（簡稱“省局”）2010－2013年發布的醫療機構制劑批件信息（簡稱《省制劑批件信息》），了解四川省醫療機構制劑的發展現狀，并結合醫療機構制劑與藥品的注冊特性對比，探討四川省醫療機構制劑的可持續發展對策，為促進四川省醫療機構制劑的可持續發展提供參考。

1 四川省醫療機構制劑的發展現狀

1.1 醫療機構制劑品種和數量較多、劑型發展不平衡

四川省從2005年開始對醫療機構制劑進行清理整頓、批準文號換發工作。2006年，四川省局發布的《關于做好醫療機構制劑換發批準文號工作的通知》中明確要求，要清理整頓和淘汰不合法規、不良反應（ADR）多、質量不可控的品種，規范醫療機構制劑名稱、說明書，提高質量標準。從《省制劑批件信息》資料分析，四川省的2 989個醫療機構制劑中共有33種劑型，其中數量排名前6位的依次是丸劑（1 001個）、口服溶液（444個）、散劑（395個）、膠囊（355個）、顆粒劑（148個）、洗劑（136個），占全部醫療機構制劑的82.94%。

由于四川省是一個多民族地區，存在一些民族藥制劑，目前普遍將其歸入中藥制劑。但民族藥制劑的指導理論、用藥藥材與中藥制劑存在一些差別，故單獨列出來進行分析。在2 441個中藥制劑中，甘孜、阿壩、涼山3個州的民族藥制劑有1 229個，占全部中藥制劑的50.35%。四川省民族藥制劑有10種劑型，分別是搽劑、膏劑、合劑、酒劑、膠囊、丸劑、散劑、茶劑、涂劑、顆粒劑，所占數目較多的劑型有丸劑（895個）、散劑（263個）、膠囊（73個）。

化學藥制劑對安全性要求較高，四川省的化學藥制劑中沒有注射類劑型，目前一共有22種劑型、548個制劑。化學藥制劑按用藥途徑可分為口服、外用2類。外用途徑包括18種劑型、352個制劑，占化學藥制劑數的64.23%；口服途徑包括4種劑型、196個制劑，占化學藥制劑數的35.77%。

四川省醫療機構制劑室及制劑品種數的分布情況見表1。

1.2 醫療機構制劑質量標準擬定依據滯后、制劑室設施設備陳舊、部分命名不規范

醫療機構制劑的質量標準對保證其有效性、安全性非常重要，其質量標準的擬定應當參照2010年版《中國藥典》、國家藥品標準等。張芳等[5]曾對北京市醫療機構制劑的質量標準制定情況進行分析，發現其擬定依據顯得較為落后，且部分項目實施有難度，如需統一增加無菌檢查項，申報時需要提供藥效、毒理以及臨床研究資料等。在醫療機構制劑設備、設施方面，袁麗霞等[6]曾對濟寧市的制劑室試驗條件進行調查，將醫療機構制劑室與制藥企業的設備配置進行對比，發現制藥企業一般配有紅外光譜儀、紫外分光光度計、氣相色譜儀、液相色譜儀等高端精密儀器，而醫療機構制劑室則大多以天平、酸度計、細菌霉菌培養箱和恒溫箱為主，設備、設施顯得極為陳舊，導致很多制劑的含量測定項操作難以完成。如，藥典要求用氣相色譜儀檢測復方薄荷腦滴鼻液中薄荷腦的含量，而很多醫院并不具備這樣的條件；加之一些醫院制劑室并未對制劑處方中用量較大的成分進行充分研究，使得大部分中藥制劑缺乏含量測定項指標。謝正福等[7]也曾對廣東省的醫療機構制劑的質量標準進行了分析，發現部分醫療機構制劑的質量標準草案及起草說明不規范，部分檢驗項目的制定缺乏科學性，如缺少專屬性檢驗、制劑穩定性試驗資料。而上述情況在四川省醫療機構制劑的生產中同樣存在。四川省醫療機構制劑在質量標準方面，多由市級食品藥品檢驗所對本轄區的醫療機構制劑進行質量標準復核，并全面審查質量標準內容，審核檢驗方法的可行性、科學性、設定的項目能否控制質量等；但在醫療機構制劑命名方面還存在一些問題，如在醫療機構制劑再注冊審核中發現，麥粒腫合劑、一號膠囊等命名不符合中國藥品通用名稱命名原則，類似情況應引起足夠重視。

表1 四川省醫療機構制劑室及制劑品種數的分布情況Tab 1 Distribution of preparation departments and the number of preparation types in medical institutions of Sichuan province

2 醫療機構制劑與藥品的注冊特性對比

2.1 注冊特性與分布

與藥品注冊要求相比，醫療機構制劑本身具有一定的特性。藥品注冊包括新藥注冊、仿制藥申請、進口藥申請等。新藥是指未曾在國內上市銷售的藥品，其化學結構、藥品組分和藥理作用不同于國內現有的藥品；仿制藥是指已批準上市的已有國家標準的藥品；進口藥是指境外生產的藥品。藥品的處方以國家藥監部門審核批準的處方為準，不得隨意進行修改。根據《辦法》規定，醫療機構制劑的注冊品種應是市場上沒有的品種，所含成分須已有國家標準，處方須為固定處方，即配制工藝成熟、長期用于臨床某一病癥的處方。

藥品的分布除了“麻、精、毒、放”4類藥品，其他藥品是沒有特定限制的；醫療機構制劑的分布存在一定的地域性。目前，四川省有18個市3個州配制醫療機構制劑，主要分布在成都市以及甘孜、阿壩、涼山3個州。由于地區經濟發展不平衡，四川省的醫療機構規模、硬件設備配置不一，更多醫藥優秀人才集聚到發達地區的“三甲”醫院，除甘孜、阿壩、涼山3個州的民族藥制劑外，成都市的醫療機構制劑劑型、品種數大大超過其他市。除民族藥制劑外，四川省2010－2013年共有1 760個制劑，成都市占39.20%，其次是瀘州市，占8.86%。雖然民族藥制劑數量大，分布集中，但是制劑工藝水平較低，主要是簡單的丸劑、散劑，質量檢驗也大多只能做到薄層檢驗水平。

2.2 配制與使用范圍

從類型而言，醫療機構制劑是醫療機構自配自用的固定處方制劑，包括中藥制劑、化學藥制劑，不包括變態反應原外的生物制品。藥品的類型包括化學藥、中藥、生物制品3種。從生產使用看，醫療機構制劑須是本單位臨床需要，而市場上沒有供應的品種，包括配制和調劑2項內容。藥品包括藥品生產、藥品進口以及藥品銷售3項內容。但由于醫療機構制劑使用的局限性，也就限制了醫療機構制劑的生產規模，導致醫療機構制劑配制原料藥的取得不易，且價格相對藥品要高，增加了醫療機構制劑生產成本，這也是造成四川省醫療機構制劑數量逐漸趨于萎縮的原因之一。

2.3 申報與審批的要求

現行《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）規定，藥品注冊需要進行合成工藝、穩定性、藥理、毒理等一系列臨床前研究，生物制品還要進行包括起始材料來源、質量標準、免疫學等研究。另外，所有新藥注冊必須進行臨床試驗。而《辦法》規定，醫療機構制劑應當進行相應的臨床前研究，包括處方篩選、配制工藝、質量指標、藥理、毒理學研究等；中藥制劑根據中醫藥理論組方、利用傳統工藝配制、在該醫療機構使用達5年以上的，化學藥制劑已有同品種獲得批準文號的，可免報毒性、藥效、臨床等研究。可見，法規對醫療機構制劑的要求不及藥品嚴格。

2.4 現場核查與生產現場檢查

現行《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）第58、62條規定：對申請注冊的藥品，需要對其臨床試驗情況、原始資料的真實性等進行現場核查，同時抽樣3批進行標準復核。審核通過后，由藥品認證管理中心通知省食品藥品檢驗所對藥品批量生產過程進行現場檢查，確定工藝可行性，同時抽樣1批進行標準復核。進行2次標準復核，是為了確保藥品的安全、穩定、質量可控。而《辦法》第16、17條規定：應對醫療機構制劑申報資料的真實性、研制現場進行核查，同時抽樣3批進行標準復核。經對比分析可發現，醫療機構制劑缺少了確定工藝可行性的批量生產過程的配制現場檢查。從醫療機構制劑的質量角度看，小量生產與批量生產有差異，隨著工藝規模的增大，是有可能出現醫療機構制劑質量變化的，筆者認為醫療機構制劑的監管在批量配制現場檢查的缺失，不足以確保醫療機構制劑的安全、穩定、質量可控。

2.5 ADR收集

藥品關于ADR收集方面有新藥監測期的規定：5年之內，必須收集藥品所有ADR信息，并每年上報省局。四川省醫療機構每年向其所在地區或市級食品藥品監督管理局（簡稱“地、市局”）報告其醫療機構制劑當年的ADR情況，每3年再注冊時向省局報告1次3年內ADR的收集情況。而各醫療機構所報醫療機構制劑的ADR報告大多很簡略，有的甚至就一句“本制劑無ADR”之類的話，這在中藥制劑中表現尤為明顯。近年來，中藥ADR事件頻發，如魚腥草注射液事件、草烏類毒劇藥材引起的ADR事件等，這些事件告訴我們，必須重視中藥的ADR，并進行嚴格監管、合理使用。《辦法》第36條規定：撤銷質量不穩定、療效不確切、ADR大或其他危害人體健康的醫療機構制劑。省局根據《辦法》要求，于2006－2008年撤銷了394個醫療機構制劑的批準文號[8]。醫療機構制劑因其化學藥制劑重復品種較多、使用廣泛，中藥制劑臨床使用歷史較久，在ADR收集方面，無論是醫院還是藥監部門的重視度都不夠。筆者認為，四川省藥監部門在醫療機構制劑的ADR監管方面還應當進一步加強，可參考藥品ADR的監管制度，建立更為完善的制度，以督促醫療機構自覺、完整地收集關于本單位醫療機構制劑的所有ADR信息。

3 四川省醫療機構制劑的發展對策

醫療機構制劑中的中藥制劑大多來自協定處方，是醫療機構經過長期醫療經驗、結合當地疾病特點總結出來的、療效較好的處方，大多延用多年，療效確切，使用安全，往往是開發新藥的良好途徑。鑒于四川省醫療制劑中的中藥制劑尤其是民族藥制劑數量較多，為了進一步促進其可持續發展，筆者提出如下建議。

3.1 充分發揮中藥制劑的特色優勢，適應醫療衛生事業的發展需求

四川省醫療機構制劑中的中藥制劑所占比例較大，且品種多、獨具特色，政府相關部門應為其創造良好的申報環境，以促進優良中藥制劑的可持續發展，適應醫療衛生事業發展的需求。同時，四川省的民族藥制劑眾多，因其制劑室設備較差、條件落后，但又是保障當地群眾健康的主要藥物來源，所以應給予必要的政策扶持，放寬申報要求或針對其特點進行調研，制定出更適宜申報的相關政策要求，協助其進行質量標準的制定等。另外，政府相關部門應制定政策，鼓勵醫療機構將自身療效較好、臨床價值較高的醫療機構制劑開發成新藥，以豐富市售藥品，創造更大的經濟價值，對創新型醫療機構制劑起到積極的鼓舞作用，確保其可持續發展。

3.2 強化醫療機構制劑的質量管理，確保安全、有效

四川省應借鑒北京、廣東等地的管理經驗，深入對醫療機構制劑特色的研究，構建由省、市、縣醫療機構醫藥管理專家組成的醫療機構制劑研發平臺，為四川省醫療機構制劑的發展獻計獻策。同時，充分利用四川省的中醫藥技術人才優勢資源，針對醫療機構制劑的特點，研究和制定質量標準指導原則與技術要求，提高醫療機構制劑的質量。此外，建議對原料藥來源進行地、市局備案制，規范原料藥來源，從源頭確保醫療機構制劑安全、有效；規范中藥制劑生產、使用及ADR監測的監管行為，杜絕中藥制劑上報ADR模糊、缺失的現象發生。

3.3 建立長期、完善的抽驗檢查制度，確保醫療機構制劑質量可控、安全、穩定

鑒于批量生產和小生產醫療機構制劑之間有可能出現質量不穩定因素，必須強化醫療機構制劑配制使用之前的抽樣檢查，確保醫療機構制劑質量的可控、安全、穩定。加強日常監督檢查，由地、市局負責制定適合本區域醫療機構制劑良性發展的日常監督檢查計劃，對醫療機構制劑室在日常配制時起到監督約束作用，確保每批用于患者的醫療機構制劑都能體現其價格實惠、療效優良、安全可靠的特點。

3.4 發揮醫藥資源與技術優勢，構建區域制劑配制中心，提升醫療機構制劑發展能力與水平

醫療機構制劑區域配制中心，是在一定區域范圍內以軟、硬件條件優質的醫療機構制劑室為基礎，整合區域內醫療機構制劑資源，建立的區域配制中心。其集中配制市場沒有供應但臨床需要的制劑，并在行政管理部門的批準和監督下為該區域內的醫療機構調劑供應所需醫療機構制劑。筆者認為，這是四川省醫療機構制劑發展的必然趨勢。第一，構建四川省醫療機構制劑區域配制中心，以川東、川南、川北、川中（成都）、民族地區（甘孜州、阿壩州、涼山州）等為片區，遴選片區內醫療機構中制劑室設施設備好、品種數量多、專業技術力量強的醫療機構承擔片區內醫療機構制劑的配制任務，確保醫療機構制劑的質量與需求。第二，建立醫療機構制劑區域配制中心，利于整合區域內的醫療機構制劑資源，可避免重復建設。第三，集中利用區域內最好的資源條件，使醫療機構制劑的配制能力和水平得到提升，能夠更好地保證醫療機構制劑的質量。第四，區域內最佳條件下的集中配制，可降低區域內醫療機構制劑配制總的運營成本，也為區域配制中心的運營保證了穩定的市場，提高了醫療機構制劑的效益，促進了醫療機構制劑的良性發展。第五，整合信息資源，建立起臨床、生產和藥學研究一體的體系，互相促進，可為提高醫療機構制劑的水平和新藥開發奠定基礎。

3.5 實施醫療機構制劑室分類管理制度，有利于制劑室的規范與建設

針對一些規模較大、配制能力較強的三級醫院，可加強其制劑室的建設，提高制劑室的配制水平，提高人才素質，建立重點制劑室。針對實力較弱的醫院，可實行制劑室的小型化，精化設備、工藝，提高配制水平。對制劑室的監管實行重點制劑室、一般制劑室、區域中心制劑室的分類管理，可提高管理水平，促進醫院配制療效較好、質量可控、安全可靠的醫療機構制劑[9]。

4 結語

隨著社會的進步與發展，人們越來越關注健康，醫藥的發展得到了社會的高度重視。醫療機構制劑作為藥品的一種補充形式，在日常疾病的預防和治療過程中占有舉足輕重的地位。醫療機構制劑保證了在市場經濟沖擊下一些價廉效優的藥品能夠繼續為人類健康服務，保障了一些有效期短的藥品、醫院老中醫的協定處方、地方特色疾病需求藥品等的供應。本文基于目前四川省醫療機構制劑的現狀提出了一些可持續發展建議，但隨著時間的發展會不斷出現新問題和新變化，因此四川省醫療機構制劑的發展對策研究是一個漫長的過程，還需后來的學者繼續跟進。

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[5]張芳，趙懷全.對醫療機構制劑再注冊工作中相關問題的認識和探討[J].中國藥房，2012，23（42）：3 860.

[6]袁麗霞，郭凡嶺，馮華東.濟寧市藥品生產企業、醫療機構制劑室實驗室藥品檢驗現狀調查[J].齊魯藥事，2009，28（8）：456.

[7]謝正福，唐年忠.廣東省醫療機構制劑申報資料存在問題討論[J].今日藥學，2013，32（7）：464.

[8]四川省食品藥品監督管理局.關于不予換發制劑批準文號的公示[S].2008-06-13.

[9]臧曉麗，陳靜，高驥，等.北京軍區醫療機構制劑室分類管理探討[J].解放軍藥學學報，2009，25（2）：186.