多糖治療慢性粒細胞白血病的研究進展

錢 文 李 晶 陳靠山

皖南醫學院，安徽省蕪湖市 241000

慢性粒細胞性白血病（CML）是一種起源于骨髓多能造血干細胞的惡性增殖性疾病。約占成人白血病的15%，全球年發病率為1.6～2／10萬人。中國CML患者較西方更為年輕化，國內幾個地區的流行病學檢查顯示CML中發病年齡主要為45～50歲，而西方國家則為65歲。

CML治療的主要目標是達到細胞遺傳學甚至分子學反應、預防疾病進展、延長生存期、提高生活質量和治愈疾病。以往主要通過化療的方法治療CML。但化療在殺死腫瘤細胞的同時也對本體的細胞產生較大的殺傷作用，化療患者往往承受化療所帶來的巨大的副反應。國內外的科學家致力于尋找高效、低毒的藥物來取代已有的化療藥物。本文將從治療慢性髓性粒細胞白血病方法的發展方面來做論述并詳細介紹多糖類治療CML的研究進展。

1 目前CML的常用治療方法

1.1 化學治療 目前化學治療方法主要運用的藥物是羥基脲、白消安等。羥基脲為細胞周期特異性抑制DNA合成的藥物，起效快但作用時間短。白消安是一種烷化劑，用于早期祖細胞。長期用藥可出現皮膚色素沉著、精液缺乏及停經、肺纖維化等不良反應。化學治療方法具有較強的毒副反應。

1.2 異基因造血干細胞移植 異基因造血干細胞移植（allo－HSCT）目前仍是治愈慢性粒細胞性白血病的唯一方法［1］。但由于移植的高風險，對年齡也有一定的要求。因此在之前需要進行一定的風險評估。

1.3 IFN－a IFN－a（a－干擾素）是1990年后第一個被確定是治療CML－CP有遺傳效應的藥物，現多為基因工程產品。因為大量應用療程較長且價格昂貴，國內應用較少。其治療CML的機制尚不確定。常見不良反應有發熱、畏寒、全身肌肉酸痛、乏力、食欲不振等。25%的患者因無法耐受而停藥。

1.4 分子靶向治療 CML是一類具有Ph染色體的骨髓增殖性腫瘤，bcr－abl融合基因是引起CML的主要原因。伊馬替尼能夠競爭性抑制bcr－abl酪氨酸激酶，目前已成為公認的治療CML慢性期（CP）患者的治療標準［2］。伊馬替尼治療CML慢性期療效優于加速期及急變期，是慢性期患者的治療標準，但是伊馬替尼耐藥是伊馬替尼治療CML面臨的主要問題［3］。

2 多糖類藥物治療CML的研究進展

多糖是一種天然的化合物，廣泛存在于植物、動物、微生物之中，具有抗病毒、抗腫瘤、增強免疫力、抗衰老等多種生物活性。多糖副作用較小，因此將多糖開發為高效低毒的抗腫瘤藥物成為了抗腫瘤藥物發展的一個新的方向。

2.1 植物多糖 植物多糖是從植物中分離提取純化的，植物多糖較容易獲得且品種多樣，國內外學者對其研究也比較深入。中草藥提取物中也發現很多在體外具有抑制K562細胞凋亡的多糖。（1）現已應用于臨床的人參多糖注射液能抑制K562細胞體外增值，誘導其凋亡，并使K562細胞向紅系細胞方向分 化［4］。（2）郭 宏 偉 等 的 研 究 表 明 枸 杞 多 糖（LBP－X）對K562細胞有抑制作用，其效能和效價強度約為三氧化二坤的1／1 000［5］。（3）當歸多糖培養的慢性粒細胞白血病細胞誘導的樹突細胞（CML－DCs）刺激T淋巴細胞增殖能力強，能促進IL－4和GM－CSF對CML－DCs的誘導與成熟［6］；并可誘導K562細胞向紅系樣細胞分化［7］。（4）黃芪多糖可以促進免疫反應、消炎、保護血管、具有較強的藥理活性，通過對K562細胞的藥理實驗表明，黃芪多糖可以促進Gy－mRNA表達和胎兒血紅蛋白顯著上調［8］。劉立民等的研究還表明黃芪多糖可以增強CML患者pDC的功能，并促進其向DC的分化和成熟［9］。

2.2 動物多糖 隨著動物類藥材研究的日益繁榮，在動物機體內發現的一些內源性多糖被證明具有多種生物活性。大多數動物多糖是由激活體內免疫系統提高免疫力而發揮抗腫瘤作用。軟骨多糖具有抗癌效應并可以誘導K562細胞凋亡［10］。

2.3 微生物多糖 微生物包括一些細菌、病毒、真菌及一些小型的原生動物等在內的一大類生物群體，微生物多糖可由許多細菌、真菌產生，根據多糖在微生物細胞中的位置，可分為胞內多糖、胞壁多糖和胞外多糖。微生物應用于臨床的主要是真菌多糖，大多數真菌多糖具有抗衰老、抗腫瘤、抗感染、增強免疫調節等方面的作用。（1）豬苓多糖是由中藥豬苓中提取的一種多糖，研究證實具有抑制腫瘤生長和增強腫瘤患者機體免疫功能的作用［11］。（2）范燕等通過對加不同劑量茯苓多糖的K562白血病細胞在60Coγ射線15Gy照射后上清液自由基變化的分析，結果顯示茯苓多糖對γ射線照射引起的腫瘤細胞中自由基活性的增高無顯著影響，推測茯苓多糖對正常細胞輻射防護作用的同時基本不會影響放療的效果［12］。（3）姬松茸多糖可抑制腫瘤細胞增長，誘導細胞凋亡［13］。Masahiro Endo等的研究證實姬松茸多糖具有體外抑制慢性粒細胞白血病K562細胞的增值作用［14］。（4）巴西蘑菇多糖［15］、滑菇多 糖［16］、秦巴硒 菇多糖［17］等 均 被 證 實 具 有 體 外 抗K562細胞增殖作用。（5）擬康氏木霉多糖是從玉米秸稈中分離的一株木霉，黃濤濤等人的實驗結果證實擬康氏木霉胞外多糖能顯著促進小鼠淋巴細胞的增值及巨噬細胞的吞噬活性、酸性磷酸酶活性、NO產量，并證實對體外培養的慢性粒細胞白血病細胞有抑制作用［18］。

現已有多種多糖類化合物用于臨床治療或輔助治療腫瘤，具有較良好的應用前景。但多糖治療腫瘤仍存在許多不足之處，有些多糖因結構復雜、抗腫瘤機制尚未明確等給多糖的研究和臨床應用帶來很大限制，因此，繼續深入對多糖的研究、明確多糖的抗腫瘤機制、尋找更多有抗腫瘤潛能的多糖，對人類抵抗腫瘤具有極其重要的意義。

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