線粒體參與糖尿病腎病發生的研究新進展

孫 悅(綜述)，甘 華(審校)

(重慶醫科大學附屬第一醫院腎臟內科，重慶 400016)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)為糖尿病累及微血管主要并發癥之一，是終末期腎病重要死亡原因。盡管采取多種臨床策略治療糖尿病及防范其并發癥，至少1/3患者腎功能仍逐漸降低至終末期。DN的進展性、不可逆性、高發病及高致死率等特點備受研究者關注[1]，研究發現線粒體具備調節細胞增殖或凋亡、維持細胞內鈣穩態能力。線粒體可通過加劇炎癥浸潤、血管纖維化促進糖尿病腎損害：①高糖環境誘導線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)聚集，激活Toll樣炎癥信號通路；②解偶聯蛋白2、線粒體抗病毒信號分子失衡，誘導活性氧類等物質表達；③線粒體鈣離子單向轉運蛋白(mitochondrial calcium uniporter，MCU)和線粒體鈣離子攝取蛋白1(mitochondrial calcium uptake 1，MICU1)異常致線粒體Ca2+生理失穩態。

1 DN與線粒體DNA

真核生物線粒體具有較獨立的母系遺傳體系。人的mtDNA基因組長16 569 bp，編碼37種蛋白，其中13種蛋白是呼吸鏈的主力軍。其DNA呈雙環結構，具非甲基化CpG模體，類似原核質粒[2]。故此機體免疫系統會“錯認”，mtDNA CpG結構為外來致病因素，從而激發炎性介質釋放。Barbalat等[3]和Sparwasser等[4]先后發現mtDNA可直接通過Toll樣受體9致炎。注射了氧化mtDNA的小鼠會患上關節炎，且檢測血中細胞比例情況，免疫細胞的升高以單核細胞為主[5]。腫瘤患者化療后，外周血mtDNA水平顯著增高，同時發現mtDNA可直接激動Toll樣受體9，激活中性粒細胞趨化浸潤[6]。更為有力的小鼠體內實驗證明，心肌細胞胞液中mtDNA積聚，可誘發小鼠心力衰竭，剔除編碼溶酶體DnaseⅡ基因(編碼Dnase 2a，為溶酶體降解mtDNA的重要成分)或者注射Toll樣受體9的選擇性激活劑后，干預組小鼠死亡率顯著高于對照組；……