成纖維細胞激活蛋白α與腫瘤的研究進展

陳 淵(綜述),鄭偉明(審校)

(溫州醫學院附屬第一醫院神經外科,浙江 溫州 325000)

越來越多的證據顯示,腫瘤的發生、發展與腫瘤微環境中的間質細胞緊密相關，活化的間質細胞通過分泌細胞因子和基質蛋白酶等促使腫瘤的增殖、浸潤與轉移。腫瘤相關成纖維細胞是微環境中最重要的宿主細胞之一,其所分泌的成纖維細胞激活蛋白α(fibroblast activation protein alpha,FAP-α)在腫瘤發生、發展中起重要作用。現階段研究結果認為，FAP-α的功能有以下幾種：①降解細胞外基質(extracellular matrix，ECM)，協助腫瘤細胞的侵襲和參與腫瘤組織的重塑；②可激活另一種蛋白酶原而間接起到降解ECM的作用；③解離與ECM結合的生長因子，如轉化生長因子p、血小板衍生生長因子等，使腫瘤向惡性轉化；④參與腫瘤微血管生成過程[1]。該文就FAP-α的生物學結構特征、酶活性和底物特異性、信號轉導、與腫瘤的關系以及在靶向治療的應用等方面的研究進展進行綜述。

1 FAP-α的生物學結構

FAP-α是一種具有760個氨基酸的Ⅱ型穿膜糖蛋白。其通過18個氨基酸組成的疏水跨膜片段固定于細胞膜上，胞質區是6個氨基酸組成的短肽鏈，其余部分位于細胞外區域，由736個氨基酸組成[1]。該胞外區域包括一個具有8片“槳葉”的β螺旋結構區域和一個包含催化三聯體的α/β(氨基酸序列500～761)水解酶區域，其催化三聯體是FAP-α催化區的關鍵結構，由絲氨酸(Ser624)、天冬氨酸(Asp702)和組氨酸(His734)構成[2]。雖然FAP-α單體擁有催化結構域，但只有形成完整的二聚體才能發揮催化功能。

FAP-α在脊椎動物的進化過程中高度保守，分子克隆分析發現其基因定位于2q23[3]。……