不同劑量烏司他丁對(duì)大范圍肝切除患者術(shù)后肝腎功能的影響＊

吳小東，馮 霞，張中偉，曹麗麗

（1．四川大學(xué)華西醫(yī)院西藏成辦分院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都610041；2．四川大學(xué)華西醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都610041；3．成都大學(xué)醫(yī)護(hù)學(xué)院，四川 成都610106）

肝切除手術(shù)可引起相當(dāng)程度的肝功能損害。實(shí)驗(yàn)表明肝臟大范圍切除術(shù)后抑制炎癥反應(yīng)可以有效的保護(hù)肝臟功能，控制炎癥反應(yīng)用以保護(hù)剩余肝臟功能，使之更好的恢復(fù)以及提高生存率［1］，因此，選擇恰當(dāng)?shù)目寡姿幬锟赡軙?huì)提高大范圍肝切除手術(shù)的臨床結(jié)局。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，具有抗炎性介質(zhì)和多臟器功能保護(hù)作用［2］。但術(shù)后應(yīng)用不同劑量烏司他丁對(duì)大范圍肝葉切除肝功能的影響尚無(wú)定論。本研究擬觀察術(shù)后持續(xù)靜脈輸注不同劑量烏司他丁對(duì)大范圍肝切除手術(shù)患者肝腎功能的影響。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2011年10月至2013年8月間在四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU的144名患者入組本研究，包括64例原發(fā)性肝癌，24例肝轉(zhuǎn)移癌和56例肝臟良性占位。男82例，女62例，體重46～85Kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：毒血癥、肝昏迷、心率＞120次／min。隨機(jī)分為4組，治療組在術(shù)后連續(xù)3天分別接受1．0×10－5U·h－1（Ⅰ組）、2．0×10－5U·h－1（Ⅱ組）3×10－5U·h－1（Ⅲ組）和等量生理鹽水（C組），每天兩次，術(shù)后返回病房立即進(jìn)行首次給藥。

1．2 肝腎功能的檢測(cè) 四組患者均于術(shù)前（T0）以及術(shù)后用藥第1（T1）、2（T2）、3（T3）天采患者靜脈血檢測(cè)血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）變化情況。肝腎功能檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀。

1．3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的連續(xù)性變量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較分別用t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般情況 4組患者組間年齡，性別，Child－Pugh分級(jí)，手術(shù)時(shí)間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見表1。

表1 患者一般情況Table 1 The general data

2．2 肝功能變化 4組患者術(shù)前、后肝功能主要指標(biāo)變化見表2。本研究入組患者為大于或等于兩個(gè)肝葉切除。4組術(shù)前ALT水平近似。與C組比較，Ⅰ組在T3時(shí)有明顯下降（P＜0．05），Ⅱ組和組在 T1、T2、T3時(shí)均顯著低于同時(shí)間點(diǎn)C組（P＜0．01），而且組趨勢(shì)更明顯。結(jié)果提示，大范圍肝切除術(shù)后使用烏司他丁治療組的術(shù)后丙轉(zhuǎn)氨酶升高程度明顯低于對(duì)照組而呈現(xiàn)劑量依賴性。

2．3 腎功能變化 四組患者術(shù)前、后腎功能主要指標(biāo)變化，見表3。4組患者T0時(shí)BUN和CRE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。與C組比較，Ⅰ組、Ⅱ組和組在T1、T2和T3時(shí)升高的幅度均較低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0．05）。

表2 4組患者不同時(shí)間點(diǎn)肝功能變化Table 2 The liver function at different time

表3 4組患者不同時(shí)間點(diǎn)腎功能變化Table 3 The kidney function at different time

3 討論

肝葉切除是包括惡性腫瘤在內(nèi)的肝占位的首選治療方式。在肝切除術(shù)的肝門阻斷過程中肝臟處于缺血、缺氧狀態(tài)，第一肝門開放后存在缺血再灌注損傷，導(dǎo)致炎性細(xì)胞的大量激活，炎性介質(zhì)釋放和氧自由基的產(chǎn)生，從而出現(xiàn)肝細(xì)胞膜的損傷［3，4］；同時(shí)，在肝硬化患者存在著內(nèi)毒素，肝切除和肝門阻斷時(shí)也會(huì)產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥，引起肝細(xì)胞的明顯損傷，導(dǎo)致術(shù)后肝功能損害。在臨床上表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶增高和總膽紅素含量增高。

烏司他丁能抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，減少炎性介質(zhì)的過渡釋放。同時(shí)其具有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶、抑制過量超氧化物的生成和清除產(chǎn)生的超氧化物，清除氧自由基以及改善免疫功能，改善微循環(huán)、并對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用［5］。因此，對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能衰竭、急性胰腺炎和急性循環(huán)衰竭有較好臨床效果［2，6］。本研究表明，在大范圍肝切除術(shù)后應(yīng)用烏司他丁能夠改善肝腎功能，應(yīng)用Ⅰ組患者指標(biāo)改善較為延后，而應(yīng)用烏司他丁Ⅱ和Ⅲ組在術(shù)后1～3天，其血ALT、AST、BUN、CRE水平顯著低于未應(yīng)用烏司他丁的對(duì)照組，且與劑量呈依賴關(guān)系。因此，選擇合適劑量的抗炎藥物來抑制炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。另外，在T3時(shí)，對(duì)照組轉(zhuǎn)氨酶水平均自動(dòng)降低，無(wú)論否接受了UTI治療。由此推測(cè)對(duì)于大范圍肝切除術(shù)后早期應(yīng)用抗炎藥物更為重要［2，7］。

4 結(jié)論

大范圍肝切除術(shù)后早期應(yīng)用烏司他丁能夠抑制ALT、AST、BUN、CRE水平，且與用藥劑量有關(guān)。更大劑量對(duì)其作用與否尚待進(jìn)一步探討。

［1］ Mao Y，Yu Z，Lu X，et al．Survival after 90%hepatectomy in rat blocking JAK－STAT or PPl－RAS signaling［J］．Hepatology，2004；40S1：175A．

［2］ Yang HY，Mao YL，Lu X，et al．The effects of urinary trypsin inhibitor on liver function and inflammatory factors in patients undergoing hepatectomy：aprospective，randomized，controlled clinical study［J］The American Journal of Surgery，2011，202：151－157．

［3］ 柳 楓，冷希圣，朱繼業(yè)，等．肝硬變門靜脈高壓癥患者血漿內(nèi)皮素水平、內(nèi)毒素血癥的臨床研究［J］．中華普通外科雜志，2000，15：213－215．

［4］ Asbert M，Gines A，Gines P，et al．Circulating levels of endothelin in cirrhosis［J］．Gastroenterology，1993，104：1485－1491．

［5］ Okuhama Y，Shiraishi M，Higa T，et al．Protective effects of ulinastatin against ischemia－reperfusion injury ［J］．J Surg Res，1999，82（1）：34－42．

［6］ Yoo JW，Ryu JK，Lee SH，et al．Preventive effects of ulinastatin on post－endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis in high－risk patients：aprospective，randomized，placebocontrolled trial［J］．Pancreas，2008；37：366－370．

［7］ 李利文，袁貴秀，何小京．烏司他丁對(duì)肝葉切除術(shù)患者圍術(shù)期肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005，15（7）：1046－1050．