C3腎小球病診治進展＊

夏夢迪綜述 謝席勝審校

（1.瀘州醫學院附屬醫院腎臟內科，四川 瀘州 646000；2.川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院 腎內科，四川 南充 637000）

C3腎小球病（C3glomerulopathy，C3G）是新近發現的一類因補體旁路途徑異常激活或異常調控導致的腎小球腎炎。Verroust等［1］1974年最先描述此病的特征，即腎病理免疫熒光下僅見C3沉積，未見免疫球蛋白和C1q沉積。隨后相繼有此病的報道，但一直缺乏統一的命名和定義。直到2010年，Fakhouri等［2］正式提出“C3G”的概念。此概念界定C3G 的特征為腎病理免疫熒光下見明顯的C3沉積，很少或無免疫球蛋白的沉積，而不論沉積部位如何。2012年首次就本病召開了國際會議，對C3G 的定義、患者補體檢查項目及補體療法等問題進行了探討［3］。

1 目前關于C3G 的認識和定義

因C3G 其形態學、發病機制和治療策略不同于其他腎小球疾病，故視為一種獨立類型的腎病。其病理特征光鏡下通常表現為膜增生性腎小球腎炎，也可表現為系膜增生性腎小球腎炎、毛細血管內增生性腎小球腎炎、輕微病變和嚴重時不同程度的新月體形成。免疫熒光下可見明顯的補體C3沉積（C3免疫熒光強度較其他免疫分子強度級別≥2＋）。現一致認為補體旁路途徑過度激活是本病的主要發病機制［3，4］。

2 C3G 的發病機制

研究表明，C3G 的發病機制主要因補體旁路途徑異常激活或異常調控所致。補體激活途徑涉及經典途徑、甘露糖結合凝集素途徑（MBL途徑）、旁路途徑。經典途徑通過C1q結合抗原－抗體復合物啟動，MBL 途徑通過MBL 識別各種微生物表面的甘露聚糖而激活。其中，旁路途徑與C3腎小球病密切相關。此途徑由病原微生物提供接觸表面，從C3水平開始激活；也可自主活化。自主活化時，C3在B因子、D 因子的作用下生成C3bBb（旁路途徑中的C3轉化酶），C3bBb再反過來促進C3分解，由此形成正反饋［5］。

在旁路途徑中涉及幾個重要的調節因子，包括H 因子、I因子及C3腎炎因 子（C3nephritic factor，C3NeF）［6］。H 因子可抑制C3轉化酶的活性、促進C3轉化酶衰變及作為I的輔助因子，抑制補體過度活化。I因子可促進C3b繼續降解，又稱C3b滅活因子。當H 因子缺乏或功能缺陷（基因突變或抗H因子的自身抗體陽性）時，機體存在明顯的旁路途徑過度活化，C3沉積于腎小球毛細血管壁而致病。I因子基因突變可導致C3b不能降解，過多的C3b 沉積于系膜區而引起腎小球病變［7］。C3腎炎因子（C3NeF）是一種自身抗體，可結合C3bBb拮抗H 因子的抑制作用，通過旁路途徑導致補體系統不受控制的激活，引發C3腎小球病［5］。

三條補體活化途徑通過共同的末端通路，在細胞膜表面形成膜攻擊復合物（membrane at－tack complex，MAC），介導溶細胞效應，導致組織損傷［5］。在補體活化過程中還可產生多種具有炎性介質作用的活性片段，如C3a，C4a和C5a等介導組織的損傷。C3a、C5a除有過敏素的作用外，還有趨化因子的作用，能使中性粒細胞、單核巨噬細胞向病變腎小球聚集加重組織損傷。

3 C3G 分型及其特點

目前分型主要采用Cristina 的分型方式［4］。因本病與補體系統異常有關，故根據電子顯微鏡下C3沉積的部位分為致密物沉積病（Dense deposit disease，DDD）和C3腎小球腎炎（C3 glomerulonephritis，GNC3 或C3GN）。GNC3中又有兩個亞型，即補體H因子相關蛋白5腎病（Complement factor H－related protein 5nephropathy，CFHR5腎病）和單純C3沉積的I型MPGN（Isolated C3I Membranoproliferative glomerulonefritis，MPGN）［6］。目前喻小娟等［8］又將C3 腎小球腎炎分為補體H 因子相關蛋白5腎病、單純C3沉積的I型MPGN 及家族性Ⅲ型MPGN（Familial Ⅲ Membranoproliferative glomerulonefritis，MPGN）。

3.1 致密物沉積病 DDD 是一種極為罕見的疾病發病率在百萬分之二到三，通常在兒童中診斷，也有個別成年人發病，其中五分之一都超過60歲。臨床特征包括蛋白尿（有時為腎病綜合征范圍蛋白尿）、血尿、高血壓和腎衰竭。雖然常常表現為補體C3的低水平，提示補體C3的異常激活，但這并不是DDD的特異性表現。個別DDD 患者為部分獲得性脂肪代謝障礙，伴面部和上肢皮下脂肪丟失，這些表現常常可掩蓋腎臟的臨床表現。DDD 的自發性臨床緩解率非常低，診斷后40%～50%的患者在10年左右最終會進展至終末期腎病［9］。DDD 光鏡表現多種多樣，包括系膜增生性腎小球腎炎、新月體腎小球腎炎、膜增生樣病變伴滲出等；免疫熒光下見明顯的C3沿腎小球毛細血管袢沉積，伴少量或不伴免疫球蛋白沉積。DDD 的特征性表現為電鏡下見強嗜鋨性電子致密物連續、均質沉積在腎小球基底膜（GBM）。45%DDD 患者表現為腎小球系膜細胞增生，僅1／3表現為MPGN。［2，6，10］

3.2 C3腎小球腎炎 GNC3（或C3GN）的定義為免疫熒光僅見C3沉積，而免疫球蛋白和C1q陰性。電鏡下見電子致密物沉積于內皮下和（或）系膜區、上皮側，甚至可有腎小球基底膜致密物（非連續、不規則）的沉積（與DDD 區別）。經研究發現，GNC3的腎臟病理類型與沉積何種c3片段密切相關。在H 因子缺乏或功能缺陷時，C3增多，沉積于毛細血管壁和系膜區，光鏡下表現為MPGN 和系膜增生型腎小球腎炎，當I因子存在時，降解的C3b（iC3b）沉積到毛細血管袢引起膜增生型腎小球腎炎（MPGN 型）；當伴I因子缺乏時，過多的C3b不能繼續降解而沉積到系膜區引起非膜增生型腎小球腎炎（非MPGN型）。MPGN 型在光鏡下為系膜細胞增生和基質增多，向內皮下插入形成雙軌征及多軌征，電鏡可見電子致密物沉積于系膜區及內皮下。非MPGN 型在光鏡下為輕微病變或不同程度的系膜增生性腎小球腎炎，電鏡可見電子致密物沉積于系膜區，少數伴電子致密物沉積于上皮下［7］。MPGN 型常以腎病綜合征、蛋白尿、伴或不伴血尿為主要表現，50%以上的患者有高血壓，2%～3%腎功能損害。非MPGN 型以腎炎綜合征常見，僅少數表現為腎病水平的蛋白尿，而血尿的比例較高，達65%左右。GNC3患者的腎功能減退與出現新月體形成、腎小球硬化以及腎間質纖維化相關。GNC3患者短期預后較好，長期預后可能較差，約有15%的患者進展為ESRD。有研究發現GNC3患者血漿C4a顯著高于健康對照組，提示可能存在MBL 途徑活化［7，11］。

3.2.1 補體H 因子相關蛋白5腎病 CFHR5腎病是一種在塞浦路斯人（Cypriot）中發現的常染色體顯性遺傳病。研究發現CFHR5基因多了一對外顯子2和3。Athanasiou等［12］最近報道了來自共同祖先的16個家庭中具有H 因子相關蛋白5基因突變的91例患者的組織學、分子學和臨床研究情況。發現這些患者具有相同的基因突變及相同的組織病理學特征，但他們的臨床表現明顯不同。血尿是主要臨床表現，28 例（38%）患者出現蛋白尿，均未見長期低水平的補體C3。出現蛋白尿的患者均發展到終末期腎衰。最近發現在非塞浦路斯人中也有CFHR5 基因突變致病者。Besbas［13］報道的一例土耳其患者，其主要臨床表現為無血尿的腎病綜合征及持續低水平的補體C3。由上述兩病例報告說明CFHR5腎病存在明顯的遺傳異質性。另有研究發現，半數患者臨床表現為鏡下血尿，與IgA 腎病類似。血清C3水平始終正常，說明C3的過度激活局限在腎小球內。成年男性較易發展至ESKD，原因不明。CFHR5腎病光鏡下表現為系膜增生性腎小球腎炎和膜增生性腎小球腎炎；免疫熒光表現為C3沿毛細血管壁及系膜區沉積；電子顯微鏡下表現為C3沉積于內皮下和系膜區，偶爾沉積在上皮下［9］。

3.2.2 單純C3沉積的I型MPGN 經典的Ⅰ型MPGN 認為與免疫復合物相關，其病理改變特點主要為系膜細胞增生、腎小球毛細血管壁增厚、系膜細胞及基質插入基底膜和內皮細胞間形成“雙軌征”，少部分嚴重患者會出現新月體；免疫熒光下可見C3及免疫球蛋白IgG、IgM 沉積，電鏡下見內皮下致密物沉積。與經典的I型MPGN 不同，單純C3沉積的I型MPGN免疫熒光下孤立C3沉積，而免疫球蛋白陰性，這種病變與補體系統異常相關。研究發現單純C3沉積的I型MPGN 患者中存在補體旁路途徑調節蛋白H 因子和I因子的基因突變，提示補體旁路途徑調節異常，C3過度擴增，可產生大量補體活化產物進一步沉積于腎臟，從而增加補體介導的腎臟損傷［7］。

3.2.3 家族性III型MPGN 2002年Neary等［14］報道了一個3 代8 人的家族，其中6 人的腎臟病理檢查結果為Ⅲ型MPGN。此病為常染色體顯性遺傳，受檢者均存在染色體1q31－32 突變，此區包含H 因子的編碼基因，說明H 因子功能缺陷，提示補體系統徑激活參與本病的發病［11］。其臨床表現無特征性，常見低補體血癥，C3NeF陽性檢出率50%［7］。電鏡下表現為腎小球毛細血管袢上皮側和內皮下均有電子致密物沉積的MPGN（即同Ⅲ型MPGN），故部分作者將其命名為家族性III型MPGN。家族性Ⅲ型MPGN 腎組織免疫熒光染色僅見C3 在腎小球毛細血管袢沉積，不伴有免疫球蛋白沉積［2］。

4 診斷及鑒別診斷

4.1 診斷 C3G 的診斷主要依據臨床特點、補體激活依據、病理活檢及必要時行基因檢測來確診。補體激活常需檢測循環水平的C3，C5a，C5b－9，C3d、C3腎炎因子（C3轉化酶自身抗體）、抗H 因子自身抗體、抗B 因子自身抗體及測定調控因子的水平。調控因子包括H 因子、B因子C3腎炎因子（C3Nef），C3轉化酶自身抗體（C3bBb）。基因篩選常選擇C3，H 因子，C3，I因子和B因子來檢測突變基因情況［15］。

4.2 鑒別診斷 C3G 需與感染后腎小球腎炎和非典型溶血性尿毒癥綜合征鑒別。

4.2.1 感染后腎小球腎炎 臨床表現為病初出現鏈球菌感染，血補體C3降低，8到12周補體C3多恢復正常。休息、對癥及抗感染治療有效。臨床病程呈自限性。光鏡和電鏡下典型病理表現為毛細血管內增生性腎小球腎炎，出現上皮側駝峰樣沉積物，免疫熒光下C3沉積，多伴有免疫球蛋白沉積［3，16］。

4.2.2 非典型溶血性尿毒癥綜合征 該病臨床以微血管性溶血、血小板減少和急性腎衰竭為特征。發病雖與補體旁路途徑激活有關，但其病理改變并非以免疫熒光單純補體C3沿腎小球毛細血管袢沉積為特征，且電鏡下無電子致密物［2，16］。

5 治療原則及其進展

C3G 目前尚無特異性治療方法，主要以延緩腎臟病進展為目的。包括：腎素－血管緊張素抑制劑、血漿置換、細胞免疫、移植和抗C5抗體（依庫珠單抗）［6］。

關于血漿置換，Lich［17］和Habbig［18］于2006年和2009年相繼報道了血漿置換治療H 因子缺乏的DDD 患者，取得滿意療效。但McCaughan［19］和Martinez［20］卻認為血 漿置換對DDD 患者沒有療效。Martinez［20］認為C3轉化酶突變可激活H 因子，從而阻礙血漿因子置換的療效。一種新的治療方法可能通過恢復C3轉化酶的活性并清除C3 降解產物，從而抑制H 因子，這可增加血漿置換的療效［6］。

對于免疫抑制劑，基于少量研究，KDIGO 指南建議，患有家族性MPGN 合并腎炎綜合征和進行性腎功能減退的成人和兒童患者，在起病6個月內需要口服環磷酰胺（CTX）或嗎替麥考酚酯（MMF）聯合低劑量的糖皮質激素（每天或隔天）治療［21］。但目前缺乏相關證據證明免疫抑制對C3腎小球病有效。Sethi［22］和Bomback［23］報道了強的松聯合MMF治療，但結果為陰性。McCaughan［19］用免疫抑制劑聯合利妥昔單抗（CD20單抗）治療因本病腎移植復發患者無效。我國有使用雷公藤多苷、甲潑尼龍聯合CTX 治療GNC3的報道，其有效性有待進一步論證［24］。

關于GNC3患者腎移植問題，小樣本資料顯示，C3腎小球病患者經歷腎移植術后，仍可再發C3腎小球病［3］。

基于本病發病機制，嘗試補體敲除治療方式也是一種新的趨勢。基礎研究發現，H 因子敲除的大鼠（DDD 模型鼠）模型中，C5在腎損傷中起著關鍵作用，當敲除C5后，表現為較輕微的腎損傷，使用C5抗體治療能使H 因子敲除大鼠的腎損傷得到完全逆轉［15］。

依庫珠單抗（Eculizumab，an anti－C5antibody）主要通過阻礙C5向C5b轉化并減少C5a的產生阻斷末端級聯激活降低毒性反應。Zuber認為使用依庫珠單抗的最佳人群為新近診斷的C3腎小球病患者、有活動性炎癥病變（新月體形成和毛細血管內增生）及少量的間質纖維化；血肌酐、蛋白尿水平和膜攻擊復合物（MAC）水平增高的患者［6］。Marina等分析多篇關于使用依庫珠單抗治療C3腎小球病的臨床試驗報道總結出，此藥應在腎小球出現硬化改變前早期應用，通過測定C5－9的水平可大概預估使用依庫珠單抗治療效果。認為使用依庫珠單抗不僅可有效降低尿蛋白，還能改善腎功能［15］。

6 小結與展望

C3腎小球病是新近發現的一類因補體旁路途徑異常激活或異常調控導致的腎小球腎炎。補體旁路途徑過度激活是本病的主要發病機制。目前對C3G 的定義、分類、患者補體檢查項目、基因突變篩查等已經有了初步的共識。治療上也在積極探索和總結，尤其是補體療法的嘗試給本病的治療前景帶來更多的期待。今后將會對特定的臨床表型或組織病理學類型的治療效果進行深入研究。還會依據疾病的病理特點、測定C5－9的水平，進一步完善具體抗補體治療方案。針對限制C3分解產物沉積在基底膜上起作用的C3轉化酶抑制劑，抑制C5或中斷補體終末途徑等環節的治療措施可能會對本病的治療帶來新的突破。

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