腎臟科常用藥物引起腎損害機制研究進展＊

曾 潔綜述 謝席勝，馮勝剛審校

（1.川北醫學院，四川 南充 637000；2.川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院 腎內科，四川 南充 637000）

腎臟血流豐富，當血液中存在腎毒性物質時，腎臟極易受損。近年來，藥物引起的腎損害已成為腎實質性急性腎衰竭的首要病因［1］。藥物引起的腎損害有急性腎功能衰竭、腎病綜合征、腎小管功能不全、慢性腎功能衰竭［2］。由于不同的藥物引起腎損害的發病機制不同，其臨床表現和預后亦不盡相同。因此，充分認識腎臟科常用藥物引起腎毒性的機制以防治腎損害非常重要。以下主要針對腎臟科常用藥物所致腎損害的機制進行闡述。

1 皮質類固醇激素

1935年，Edwards首次從腎上腺皮質分離得到可的松［3］。糖皮質激素（glucocorticoids，GC）為維持生命所必需，對人體的生理作用是多方面的，超生理量的GC 具有抗炎、抗過敏和抑制免疫反應等多種藥理作用［4］，常被腎臟科醫師廣泛用于治療腎臟疾病，包括原發性腎病綜合征、腎小球腎炎、間質性腎炎等。其顯著的療效和腎毒性是一把“雙刃劍”。皮質類固醇激素對腎臟有直接和間接的不利影響。直接的影響是改變基因的表達，導致腎臟肥大和纖維化。間接的影響是類固醇激素引起的高脂血癥和高血糖促進腎臟疾病的進展。類固醇激素能夠與糖皮質激素和鹽皮質激素受體結合。生理情況下，鹽皮質激素受體與11－羥基類固醇脫氫酶－2（11－hydroxy steroid dehydrogenase type 2，11－HSD2）的結合而不與內源性糖皮質激素結合。然而，當皮質類固醇過多或者酶的結合能力有限時，其強有力的鹽效應導致保鈉排鉀，增加腎小球濾過率，減少腎小管對水分的重吸收，有利尿作用，甚至出現低鉀性腎?。?～7］。此外，糖皮質激素有輕度抑制骨質，減少腎小管對鈣、磷的重吸收而增加其排泄的作用，長期使用GC 可使尿鈣、尿磷排出增加，產生高尿酸尿癥，甚至引起腎結石或者腎鈣化［7，8］。

2 質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）

在使用糖皮質激素的時候，常聯用胃黏膜保護劑，尤其是PPI。PPI所致腎損害多為急性間質性腎炎，主要是免疫機制參與，是通過多種途徑導致的其中包括細胞免疫和體液免疫，但以前者為主。藥物及其代謝產物可作為半抗原，與腎小管基底膜（tubular basement？membrane，TBM）正常成分結合形成一種完全抗原，或沉積在腎間質內作為一種觸發抗原；或藥物在TBM（或腎間質）內模擬抗原進行正常表達，直接對抗該抗原而誘導免疫反應［9，10］。腎活檢有助于診斷，立即停用PPI有助于避免腎臟進一步受損害，加用類固醇可以幫助消除炎癥，以盡量減少慢性腎損害［11］。

3 利尿劑

利尿劑是一類通過抑制腎小管對水、電解質的重吸收，使尿量排出增多的藥物。利尿劑可引起急性間質性腎炎、腎小管堵塞等腎臟損害；長期使用利尿劑可導致腎結石、尿沉渣異常和低鉀性腎病等慢性改變。利尿劑可引起血流動力學改變，皮髓質血流重新分布，球管反饋系統作用消失導致髓質缺血［12］。袢利尿劑可以導致尿液酸化，并促進腎小管內Tamm－Horsfall蛋白的聚集，導致腎小管阻塞。由于袢利尿劑與血漿蛋白的結合率高，且通過在腎小管與有機酸的競爭的分泌而排泄，引起外源性和內源性有機酸的濃度增高引起腎損害［13］。另外，有研究表明：低劑量呋塞米（Furosemide）衰減I／R 誘導的細胞凋亡相關基因的轉錄，暗示呋塞米的作用機制在急性腎功能衰竭的一個可能的新的分子基礎［14］。慢性低鉀血癥是噻嗪類利尿劑的主要不良反應之一。慢性低鉀血癥可引起腎肥大和腎小管間質纖維化，尤其是在外髓質［15］。噻嗪類利尿劑可引起的高尿酸血癥發生，是由于腎小管分泌量的限制和尿酸競爭的結果，但不一定禁忌使用噻嗪類，特別是如果正在使用尿酸降低的藥物，如別嘌呤醇［16］。Cheng Chen和Wei Liang［17］的實驗研究證明：醛固酮通過抑制磷脂酰肌醇3 激酶／蛋白激酶b（phosphatidylinositol 3－kinase／Akt，PI3－K／Akt）和刺激的p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen－activated protein kinase，p38MAPK）信號通路可直接誘導原代培養的足細胞凋亡，且具有劑量和時間依賴性，而安體舒通可衰減ALD 誘導足細胞凋亡，從而定位這種化合物在人類腎損害的干預作為一個潛在的靶點。

4 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）與血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

高血壓與腎臟關系極為密切，長期慢性高血壓可引起腎動脈硬化，腎血流減少，導致腎功能受損；各種原發或繼發性腎臟疾病在不同階段均可能發生高血壓。因此，有效控制高血壓有益于延長腎衰竭患者生存期［18］。ACEI／ARB是最常使用的抗高血壓藥物之一。隨機臨床研究證實ACEI和ARB減少蛋白尿，防止腎小球和腎小管間質超濾蛋白的毒性，防止進展成慢性終末期腎?。?9，20］。然而，ACEI和ARB 可能促使腎功能惡化，特別在已有腎功不全的患者。在藥物所致的ARF 中，ACEI以22%排第二位［21］，ACEI致腎損害可能存在的危險因素有：①雙側腎動脈狹窄及單一腎或移植腎腎動脈狹窄。②腎動脈血栓形成。③腎內小動脈或微動脈病變。④多囊腎。⑤充血性心力衰竭。⑥合并利尿劑治療［21］。ACEI以擴張腎出球動脈為主，引起腎血流動力學改變，導致腎灌注壓下降和腎小球濾過率（GFR）下降而出現腎功能障礙［21，22］。此外，當患者腎功能不全較重時，ACEI或ARB類藥物會因為阻斷醛固酮系統而引起高血鉀，還可加重腎損害［23］。

5 鈣調磷酸酶抑制劑

鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）包括環孢菌素A 和他克莫司（FK506），CNI是強有力的免疫抑制劑。目前CNI導致腎毒性的機制尚不完全明確。CIN 引起腎毒性的機制主要有兩個，一是擴血管因子如前列腺素E2和NO 減少以及縮血管因子如血栓素、內皮素和RAS增加，導致入球小動脈血管收縮，引起缺血性內皮細胞損傷，導致急性可逆的腎功能損害和嚴重的腎小管功能障礙。CIN 引起血管收縮是劑量依賴性及時治療常是可逆的［24］。二是直接腎小管上皮細胞毒性，臨床和實驗證據已證實：CNI可引起腎小管上皮細胞線粒體空泡形成［25］。CNI腎毒性促進腎小管細胞凋亡和纖維化反應。此外，還觀察到CNI可通過多種分子途徑導致腎臟炎癥。研究表明：CNIS腎毒性與核轉錄因子kappa b（NF－κB），轉錄活化子3（STAT3）和肌醇酶1α（IRE1α）活化有關［26］。據報道，約30%接受CsA 治療的患者會出現重度腎功能失調。有研究表明：CsA 可通過多種途徑激活細胞凋亡蛋白酶最終引起腎細胞凋亡和細胞內的共同通路介導細胞凋亡。這些途徑提供了新的潛在的干預點，需要進一步研究證實［27，28］。Sarro E 等的研究結果表明，阻止蛋白質合成和細胞凋亡的藥物能最有效的預防環孢素毒性，而抗氧化劑和鈣代謝有關的化合物無法改善環孢素A 誘導的細胞毒性［29］。

6 鐵劑

腎性貧血是CKD 尤其是透析患者常見的并發癥之一。貧血可導致患者的生理異常，影響患者的生存和預后，糾正貧血可以有效的改善患者的生存率，重組人紅細胞生成素 是其主要改善藥物，通過補充鐵劑可有效提高效果。鐵劑是一種氧化劑，鐵通過活性氧物質（如通過Haber－Weiss Fenton反應的氫氧根離子）的產生會導致腎損傷［30，31］。此外，活性氧還可引起內皮細胞功能障礙，高濃度的靜脈鐵可引起終末期腎衰患者的動脈硬化，動物試驗證實超負荷的靜脈鐵可通過血管緊張素Ⅱ誘導腎臟轉化生長因子－β（transforming growth factor－β，TGFβ）和I、Ⅳ型膠原的表達而引起腎損傷［32］。研究還發現靜脈鐵劑可能僅僅在短期內刺激體內炎癥反應［31］。與葡萄糖酸鐵相比，電子顯微鏡的研究表明，蔗糖鐵優先積聚在腎小球系膜細胞和足狀突細胞［33］。

7 活性維生素D及其類似物：

CKD 常伴有礦物質和骨代謝異常（mineral and bone disorder，MBD），可導致患者發生骨質疏松與骨折，并且會提高心血管疾病，血管鈣化的發病率和患病率，嚴重影響患者的生活質量。補充維生素D 可用于預防與治療慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂（CKD－MBD）。有系統綜述表明，早期慢性腎臟病患者實現最佳的維生素D 狀態（25（OH）D≥30ng／ml）可能每天需要超過2000IU 的維生素D［34］。動物實驗結果表明活性維生素D 及其類似物具有腎保護作用［35］。但是，腎臟科醫師應謹慎維生素D 中毒，高血鈣和可能的血管鈣化［36］。在臨床研究中，維生素D 引起毒性的劑量高達10，000IU／d。當鈣離子濃度超過14mg／dl，緊急干預是必要的，因為高鈣血癥形成后，在降鈣素的調節下，鈣鹽廣泛沉積，引起組織鈣化，導致高鈣血癥性腎?。?7］。Ca2＋在腺苷酸環化酶的介導下與廣泛分布于髓襻升支鈣受體結合，則cAMP 向ATP 的轉換將減少，ATP依賴性的Na＋－K＋－2cl－鉀通道受抑制，使氯化鈉重吸收減少［34］。另外，在集合管管腔側的鈣受體與鈣結合，將抑制水通道向管腔側的表達，從而減少水的重吸收。因此，高鈣血癥引起髓襻升支對鈉的重吸收減少和集合管的抗利尿激素作用受到抑制，以致腎髓質的滲透壓梯度形成受損導致尿濃縮功能減退，引起多尿、脫水，導致腎前性腎功能衰竭的發生［38］。長期而緩慢進展的高鈣血癥會引起器質性腎損害。細胞內鈣沉積有細胞毒性作用，使細胞變性、壞死。脫落的上皮細胞阻塞腎小管管腔，病理表現為慢性腎小管間質性腎炎所見。此外，高鈣血癥很容易形成腎結石，出現腎組織內鈣化［38］。腎功能損害與高鈣血癥的程度相關［39］。由于維生素D 儲存在脂肪組織，即使取消外源性維生素D 的攝入，其毒性作用仍可能持續數月［40］。

8 對比劑（contrast agent）

對比劑腎病（Contrast－induced nephropathy，CIN）的定 義通常是在沒有其他引起腎功能損害的前提下，在首次使用對比劑后48小時內血肌酐增加至少0.5mg／dl或基線的25%［41］。據報道，糖尿病患者在接受冠脈造影時，即使在充分水化和使用低滲的對比劑的情況下，CIN 的發病率仍然很高。CIN 的發病機制包括通過改變腎血流動力學和增加代謝活動引起髓質缺血；對腎小球和腎小管細胞產生直接的細胞毒性作用；通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）導致損害腎小球細胞，增加細胞通透性和損害腎小管上皮細胞特定的功能，導致細胞凋亡［41～45］。患者的潛在的腎功能不全或糖尿病腎病腎功能不全是增加CIN 的最大的風險。其他的危險因素包括：年齡、圍手術期、充血性心臟衰竭、血容量、對比劑類型和聯合使用的其他藥物［45］。如果造影檢查可能導致風險增加，至少應在注射對比劑前24h停止使用腎毒性藥物、甘露醇和袢利尿劑，并且病人應充分水化（例如，每小時至少為1毫升／公斤體重，持續至少6小時，病人應繼續喝水至檢查前［46］。另外，抗氧化特性藥物（N－乙酰半胱氨酸、抗壞血酸、碳酸氫鈉）的應用可減少對比劑腎病，但上述預防腎功能衰竭的作用仍然未有定論。

9 小結

目前，腎內科常用藥物腎損害雖然相對少見或僅發生于高危人群，但臨床醫生不可忽視這些藥物潛在的毒副作用，尤其是高危人群或已有腎功能損害者，對可改變的危險因素應予以糾正。用藥期間應密切監測尿液及腎功能的變化，警惕其可能導致的腎臟損害。爭取早期發現、早期干預、早期治療。一旦懷疑出現藥物引起的腎損害，應及時停藥，積極處理，必要時進行血液凈化治療。

［1］陳 楠.藥物引起的急性腎衰竭［J］.中華內科雜志，2007，46（1）：6－8.

［2］Guo X，Nzerue C.How to prevent，recognize，and treat druginduced nephrotoxicity.Cleve Clin J Med.2002 Apr；69（4）：289－290，293－294，296－297passim.PMID：11996200.

［3］梅長林，吉程程.糖皮質激素在內科臨床的應用及思考［J］.中國實用內科雜志，2006，26（19）：1468－1470.

［4］顧陳宏.淺談糖皮質激素不良反應和合理使用［J］.基層醫學論壇，2009，13（8）：260－261.

［5］Almon RR，Lai W，DuBois DC，et al.Corticosteroid－regulated genes in rat kidney：mining time series array data.Am J Physiol Endocrinol Metab.2005 Nov；289（5）：870－882.PMID：15985454.

［6］Goodwin JE，Geller DS.Glucocorticoid－induced hypertension.Pediatr Nephrol.2012 Jul；27（7）：1059－1066.PMID：21744056.

［7］魏雁飛，李長江.糖皮質激素類藥物的合理使用［J］.社區醫學雜志，2007，5（10）：25－28.

［8］Smets P，Meyer E，Maddens B，et al.Cushing＇s syndrome，glucocorticoids and the kidney.Gen Comp Endocrinol.2010Oct；169（1）：1－10.PMID：20655918.

［9］Sierra F，Suarez M，Rey M，et al.Systematic review：Proton pump inhibitor－associated acute interstitial nephritis.Aliment Pharmacol Ther.2007 Aug 15；26（4）：545－553.PMID：17661758.

［10］H?rmark L，van der Wiel HE，de Groot MC，et al.Proton pump inhibitor－induced acute interstitial nephritis.Br J Clin Pharmacol.2007Dec；64（6）：819－823.PMID：17635502.

［11］Kim MJ，Heim M，Mayr M.Effect of corticosteroids during ongoing drug exposure in pantoprazole－induced interstitial nephritis.Nephrol Dial Transplant.2010 May；25（5）：1716－1719.PMID：20067906.

［12］李 英.利尿劑加重急性腎損傷的機制［J］.臨床腎臟病雜志，2012，12（4）：153－154.

［13］Karajala V，Mansour W，Kellum JA.Diuretics in acute kidney injury.Minerva Anestesiol.2009 May；75（5）：251－257.PMID：18636060.

［14］Aravindan N，Aravindan S，Riedel BJ，et al.Furosemide prevents apoptosis and associated gene expression in a rat model of surgical ischemic acute renal failure.Ren Fail.2007；29（4）：399－407.PMID：17497460.

［15］Reungjui S，Pratipanawatr T，Johnson RJ，et al.Do thiazides worsen metabolic syndrome and renal disease？The pivotal roles for hyperuricemia and hypokalemia.Curr Opin Nephrol Hypertens.2008Sep；17（5）：470－476.PMID：18695387.

［16］Sica DA，Carter B，Cushman W，et al.Thiazide and loop diuretics.J Clin Hypertens（Greenwich）.2011Sep；13（9）：639－643.PMID：21896142.

［17］Chen C，Liang W，Jia J，et al.Aldosterone induces apoptosis in rat podocytes：role of PI3－K／Akt and p38MAPK signaling pathways.Nephron Exp Nephrol.2009；113（1）：26－34.PMID：19590239.

［18］陶 軍.β受體阻滯劑治療腎性高血壓［J］.臨床腎臟病雜志，2010；（3）：106－107.

［19］Vejakama P，Thakkinstian A，Lertrattananon D，et al.Renoprotective effects of renin－angiotensin system blockade in type 2 diabetic patients：a systematic review and network meta－analysis.Diabetologia.2012 Mar；55（3）：566－578.PubMed PMID：22189484.

［20］Kawarazaki W，Nagase M，Yoshida S，Takeuchi M，Ishizawa K，Ayuzawa N，Ueda K，Fujita T.Angiotensin II－and salt－induced kidney injury through Rac1－mediated mineralocorticoid receptor activation.J Am Soc Nephrol.2012Jun；23（6）：997－1007.PMID：22440899.

［21］陳 瀾.藥物引起的急性腎衰竭［J］.中華內科雜志2007；46（1）：6－8.

［22］Lee GJ，Cohen R，Chang AC，et al.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor（ACEI）－Induced Acute Renal Failure in Premature Newborns with Congenital Heart Disease.J Pediatr Pharmacol Ther.2010Oct；15（4）：290－296.PMID：22477817.

［23］李紅霞.老年高血壓患者應用降壓藥的不良反應及預防策略［J］.中國誤診學雜志，2007，7（11）：2520－2521.

［24］Issa N，Kukla A，Ibrahim HN.Calcineurin inhibitor nephrotoxicity：a review and perspective of the evidence.Am J Nephrol.2013；37（6）：602－612.PMID：23796509.

［25］Salvadori M，Bertoni E.Is it time to give up with calcineurin inhibitors in kidney transplantation？World J Transplant.2013 Jun 24；3（2）：7－25.PMID：24175203.

［26］González－Guerrero C，Oca?a－Salceda C，Berzal S，et al.Calcineurin inhibitors recruit protein kinases JAK2and JNK，TLR signaling and the UPR to activate NF－κB－mediated inflammatory responses in kidney tubular cells.Toxicol Appl Pharmacol.2013 Nov 1；272（3）：825－841.PMID：23958496.

［27］de Arriba G，Calvino M，Benito S，et al.Cyclosporine A－induced apoptosis in renal tubular cells is related to oxidative damage and mitochondrial fission.Toxicol Lett.2013 Mar 27；218（1）：30－38.PMID：23347876.

［28］Xiao Z，Shan J，Li C，et al.Mechanisms of cyclosporine－induced renal cell apoptosis：a systematic review.Am J Nephrol.2013；37（1）：30－40.PMID：23295863.

［29］SarróE，Jacobs－CacháC，Itarte E，et al.A pharmacologicallybased array to identify targets of cyclosporine A－induced toxicity in cultured renal proximal tubule cells.Toxicol Appl Pharmacol.2012Jan 15；258（2）：275－287.PMID：22155090.

［30］Agarwal R.Iron，oxidative stress，and clinical outcomes.Pediatr Nephrol.2008Aug；23（8）：1195－1199.PMID：18030498.

［31］王 悅，阿拉塔，崔 專，等.不同補鐵方法對維持性血液透析患者貧血、炎癥及氧化應激的影響［J］.中國血液凈化；2007；6（3）：134－137.

［32］李 宓，杜 藝，陳 玲，等.2種靜脈鐵劑對腎小管上皮細胞及臍靜脈內皮細胞的毒性作用［J］.中國醫院藥學雜志，2007，06：743－745.

［33］Macdougall IC，Bock A，Carrera F，et al.The FIND－CKD study－－a randomized controlled trial of intravenous iron versus oral iron in non－dialysis chronic kidney disease patients：background and rationale.Nephrol Dial Transplant.2013 Oct 29.［Epub ahead of print］PMID：24170814.

［34］Alvarez J，Wasse H，Tangpricha V.Vitamin D supplementation in pre－dialysis chronic kidney disease：A systematic review.Der－matoendocrinol.2012Apr1；4（2）：118－127.PMID：22928067.

［35］Mirkovi＇cK，van den Born J，Navis G，et al.Vitamin D in chronic kidney disease：new potential for intervention.Curr Drug Targets.2011Jan；12（1）：42－53.PMID：20795938.

［36］Melamed ML，Thadhani RI.Vitamin D therapy in chronic kidney disease and end stage renal disease.Clin J Am Soc Nephrol.2012Feb；7（2）：358－365.PMID：22193236.

［37］黃昭穗，王桂國，陳瓊華等.維生素D3中毒引起急性腎損傷11例臨床分析［J］.臨床腎臟病雜志；2010；（6）：269－271.

［38］谷口正智，萬毅剛（譯），孫偉（校）.維生素D 制劑引起的腎損害［J］.日本醫學介紹2006；27（8）：367－369.

［39］何麗君，張楠楠.維生素D中毒6例引起急性高鈣血癥腎病的臨床體會［J］.醫藥論壇雜志；2012；33（9）：30－31.

［40］Liu ZM，Woo J，Wu SH，et al.The role of vitamin D in blood pressure，endothelial and renal function in postmenopausal women.Nutrients.2013 Jul9；5（7）：2590－2610.PMID：23839167.

［41］Stratta P，Quaglia M，Airoldi A，et al.Structure－function relationships of iodinated contrast media and risk of nephrotoxicity.Curr Med Chem.2012；19（5）：736－743.PMID：22204333.

［42］Santos RO，Malvar B，Silva R，et al.［Contrast－induced nephropathy］.Acta Med Port.2011Sep－Oct；24（5）：809－820.PMID：22525634.

［43］Naziroˇglu M，Yolda瘙塂N，Uzgur EN，et al.Role of contrast media on oxidative stress，Ca（2＋）signaling and apoptosis in kidney.J Membr Biol.2013Feb；246（2）：91－100.PubMed PMID：23132012.

［44］Krummel T，Faller AL，Bazin D，et al.［Contrast－induced nephropathy］.Presse Med.2010 Jul－Aug；39（7－8）：807－814.PMID：20462732.

［45］O＇Donnell DH，Moloney MA，Bouchier－Hayes DJ，et al.Contrast－inducednephrotoxicity：possible synergistic effect of stress hyperglycemia.AJR Am JRoentgenol.2010Jul；195（1）：45－49.PMID：20566779.

［46］Andersen PE.Patient selection and preparation strategies for the use of contrast material in patients with chronic kidney disease.World J Radiol.2012Jun 28；4（6）：253－257.PMID：22778877.