唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床療效研究

黃鳳蘭 楊躍林

四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院（華西第四醫(yī)院），四川省成都市 610041

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種以骨量（bone mass）降低、骨強(qiáng)度下降及骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性、代謝性骨病。按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床較為常見，約占骨質(zhì)疏松癥（OP）的90%［1］，其發(fā)病與體內(nèi)雌激素、降鈣素（hCT）、1，25二羥基維生素D3（1，25（OH）2D3）濃度降低，甲狀旁腺素（PTH）功能亢進(jìn)、細(xì)胞因子表達(dá)紊亂、生活方式、遺傳等因素具有高度相關(guān)性［2］，臨床分為Ⅰ型原發(fā)性O(shè)P（絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥）與Ⅱ型原發(fā)性O(shè)P（老年性骨質(zhì)疏松癥），目前治療藥物激素類、雙膦酸鹽（BP）、降鈣素（hCT）等，而唑來膦酸（Zoledronate，ZOD）作為第三代雙膦酸鹽類藥物，因其抗骨重吸收能力強(qiáng)，已被廣泛應(yīng)用于臨床。2012年6月－2013年9月應(yīng)用唑來膦酸（ZOD）治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥取得較為滿意的療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年6月－2013年6月我院骨質(zhì)疏松科收治的原發(fā)性O(shè)P患者43例，其中男4例，女39例，年齡52～83歲，平均年齡（71.6±11.6）歲。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）》［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)即采用雙能X線骨密度測定儀測定腰椎L1～4或股骨頸骨密度（Bone mineral density，BMD）T值≤－2.5，排除肝腎功能異常、甲狀腺疾病（甲亢、甲減）、嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病、多發(fā)性骨髓瘤及3個(gè)月內(nèi)曾服用皮質(zhì)類激素藥物的病例。

1.2 治療方法 唑來膦酸注射液4mg，用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100ml稀釋后靜脈滴注，滴注時(shí)間≥15min。同時(shí)口服鈣爾奇D片（每片含碳酸鈣1.5g＋維生素D3200IU）600mg，1次／d，療程為12個(gè)月。

1.3 觀察評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 骨密度檢測：采用雙能X線骨密度測量儀測定治療前及治療后6個(gè)月、12個(gè)月腰椎L1～4、股骨頸骨密度（BMD）。

1.3.2 骨代謝相關(guān)指標(biāo)：分別于治療前及治療后6個(gè)月、12個(gè)月檢測血鈣（Ca）、血磷（P），同時(shí)采用ALISEI全自動(dòng)酶免分析儀測定血清骨特異性堿性磷酸酶（BALP），放射免疫法（RIA）測定骨鈣素（OC），采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定Ⅰ型膠原C端肽分解片段（β－CTx）、尿脫氧吡啶啉（DPD）／肌酐（Cr）比值（DPD／Cr）。并對治療前、后患者上述骨代謝相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行對比分析，觀察記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.3 骨痛評(píng)估：采用數(shù)字疼痛評(píng)分法（Numericalrating scalle，NRS）用0～10數(shù)字（0～10分）次序評(píng)估疼痛程度：0無痛；1～3輕度疼痛（疼痛不影響睡眠）；4～6中度疼痛；7～9重度疼痛（不能入睡或睡眠中痛醒）；10劇痛（無法忍受）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，數(shù)據(jù)用（±s）表示，治療前、后比較采用配對t檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前、后骨密度（BMD）及骨痛評(píng)分比較

治療前43例患者均存在不同程度的骨痛，治療后6個(gè)月、12個(gè)月所有患者骨痛癥狀明顯改善，較治療前骨痛NRS評(píng)分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后12個(gè)月患者腰椎L1～4與股骨頸骨密度（BMD）值，較治療前有明顯增長，差異有顯著性（P＜0.05），結(jié)果見表1。

表1 43例患者治療前與治療后6、12個(gè)月骨密度（BMD）及骨痛評(píng)分比較（±s）

表1 43例患者治療前與治療后6、12個(gè)月骨密度（BMD）及骨痛評(píng)分比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05。

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2.2 治療前、后骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較 治療后（6個(gè)月、12個(gè)月）患者血鈣（Ca）、血磷（P）檢測值與治療前比較無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），骨形成標(biāo)志物骨鈣素（OC）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）值下調(diào)，治療后12個(gè)月兩者測定接近于正常值，其中OC值治療后12個(gè)月較治療前下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而骨吸收標(biāo)志物Ⅰ型膠原C端肽分解片段（β－CTx）、尿脫氧吡啶啉／肌酐（DPD／Cr）比值，治療后下降迅速，與治療前比較，差異具有顯著性（P＜0.05），結(jié)果見表2。

表2 治療前、后43例患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 治療前、后43例患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05。

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2.3 不良反應(yīng) 本組不良反應(yīng)多出現(xiàn)在治療后3～5d，其中9例患者出現(xiàn)輕中度流感樣癥狀（發(fā)熱4例，關(guān)節(jié)痛和肌痛3例，疲乏2例），2例出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀，經(jīng)對癥治療后緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.58%。

3 討論

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（Primary Osteoporosis，POP）是由多種因素導(dǎo)致的全身退行性、代謝性骨病，其病理生理改變過程較為復(fù)雜。POP常見于絕經(jīng)后數(shù)年的女性及60歲以上的老年人，由于骨強(qiáng)度下降，骨脆性增加，易發(fā)生脆性骨折，其危害很大，尤其是髖部骨折后，導(dǎo)致患者長期臥床，易造成靜脈血栓形成（DVT）、肺部感染等一系列并發(fā)癥發(fā)生［4］，使病殘率和死亡率增加。因此提高骨密度（BMD），提升骨強(qiáng)度，消除或緩解骨痛，減少骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是治療骨質(zhì)疏松癥（OP）的目標(biāo)。

唑來膦酸（ZOD）是第三代雙膦酸鹽類藥物，與羥基磷灰石之間的親和常數(shù)高于其他雙膦酸鹽，其作用機(jī)制是促進(jìn)羥基磷灰石晶體沉積到類骨質(zhì)中形成正常骨質(zhì)，同時(shí)抑制因破骨細(xì)胞活性增加而導(dǎo)致的破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡［5］。文獻(xiàn)研究表明［6］，唑來膦酸可抑制骨吸收，但對骨的形成、骨的正常礦化及力學(xué)特性無不良影響。唑來膦酸1年滴注1次，便能有效降低骨質(zhì)疏松癥患者的骨轉(zhuǎn)化，增加骨密度，從而減少椎骨、股骨頸或髖骨等關(guān)鍵部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)，較其他雙膦酸鹽類藥物如阿倫膦酸鹽（每周口服70mg），患者依從性更好且抑制骨吸收的作用也更強(qiáng)［7］。有研究證實(shí)［8］，老年人平均每日增加鈣攝入量（鈣元素量700mg／d）可延緩皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨骨量的丟失，改善骨礦化。鈣爾奇D片是碳酸鈣與維生素D3的復(fù)合制劑，復(fù)方中維生素D3可更有效的促進(jìn)小腸對碳酸鈣Ca2＋的吸收，與其他鈣劑比較效價(jià)比更高。劉國強(qiáng)［9］等采用唑來膦酸＋鈣爾奇D聯(lián)合用藥治療31例POP，治療6個(gè)月，其患者骨痛改善優(yōu)良率達(dá)75%，腰椎L1～4、股骨頸BMD平均增長率為10.67%，明顯優(yōu)于與對照組（單用鈣爾奇D）。

本研究顯示，唑來膦酸聯(lián)合鈣爾奇D治療43例POP患者，治療后6個(gè)月、12個(gè)月所有患者骨痛癥狀明顯改善，較治療前骨痛NRS評(píng)分明顯降低，患者腰椎L1～4與股骨頸骨密度（BMD）值，較治療前有明顯增長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后6個(gè)月骨代謝相關(guān)指標(biāo)骨鈣素（OC）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）值下調(diào)平穩(wěn)，治療后12個(gè)月兩者測定接近于正常值，而骨吸收標(biāo)志物β－CTx、DPD／Cr比值，治療后下降迅速，與治療前比較，差異具有顯著性（P＜0.05），結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)［10～12］報(bào)告基本一致，表明唑來膦酸聯(lián)合鈣爾奇D治療POP可提高鈣劑攝入，增加骨密度，并顯著抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)化，且抑制效應(yīng)可達(dá)12個(gè)月［13］。

本組不良反應(yīng)以輕中度流感樣癥狀為主（發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和肌痛、疲乏等），其次是消化道癥狀表現(xiàn)為惡心、嘔吐等，經(jīng)對癥治療后緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.58%。治療期間未見肝腎功能異常。

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