加味一貫煎聯(lián)合拉米夫定治療TP方案誘導(dǎo)乙肝病毒再激活合并2型糖尿病

朱 琦 張 穎 唐文富

（四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

加味一貫煎聯(lián)合拉米夫定治療TP方案誘導(dǎo)乙肝病毒再激活合并2型糖尿病

朱 琦 張 穎 唐文富△

（四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

腫瘤化療 乙肝病毒再激活 2型糖尿病 一貫煎

臨床中，越來越多的患者通過化療延緩腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期。在這些患者當(dāng)中，有部分為慢性乙型病毒性肝炎患者。對(duì)這些患者進(jìn)行細(xì)胞毒性藥物化療時(shí)，乙型肝炎病毒就有可能再度被激活，從而引起肝功能損害。在缺乏特異性癥狀時(shí)初期難與化療后肝功能損害相鑒別。該醫(yī)案中，患者集惡性腫瘤、2型糖尿病、慢性肝炎于一身，虛實(shí)夾雜，患者對(duì)自身乙肝病情知之不詳，在第2次TP方案化療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，變病隱匿緩慢，初期未引起重視，致使病情遷延，幸得病因明確后治療妥當(dāng)，聯(lián)合加味一貫煎后病情迅速得到控制。此例醫(yī)案在計(jì)劃治療中出現(xiàn)變數(shù)，導(dǎo)致證型變化，病程遷延，當(dāng)屬中醫(yī)“變案”［1］。故此舉隅，與廣大同行共勉。

1 臨床資料

1.1 基本病情 患某，女性，56歲，已婚。于2013年9月診斷為“子宮內(nèi)膜癌”，行手術(shù)治療，術(shù)后病理活檢為子宮內(nèi)膜混合型腺癌 （以高級(jí)別黏液性腺癌為主伴灶性透明細(xì)胞腺癌分化，合并中分化宮內(nèi)膜樣腺癌）。于2014年2月18日開始行“TP方案”化療：紫杉醇注射液210 mg靜滴d1（四川太極制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H9994040），注射用卡鉑400 mg靜滴d2［齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020180］。化療前肝功能正常，并簽署“化療同意書”，用藥前12 h及6 h均口服地塞米松10 mg，化療前30 min給予苯海拉明20 mg肌注，并給予水化、止吐、抑酸護(hù)胃、保肝、保護(hù)心肌等對(duì)癥支持治療。患者既往有“2型糖尿病”史10余年，長(zhǎng)期內(nèi)分泌科門診隨診，使用胰島素控制血糖，方案為三餐前皮下注射賴脯胰島素注射液（優(yōu)泌樂）8 U，睡前12 U注射精蛋白鋅重組人胰島素注射液（優(yōu)泌林N），餐后血糖基本能夠控制在11 mmol/L以下。在問診中患方未提及有關(guān)“乙肝”病情。中醫(yī)癥見：面色白，語聲低微，神倦乏力，化療后飲食少思，小便量少，大便稀溏，舌淡胖苔白膩，脈沉細(xì)。中醫(yī)辨證為脾虛氣滯。化療進(jìn)程中給予中藥香砂六君子湯加減治療。

1.2 病情演變 患者第1周期化療結(jié)束時(shí)肝功能正常。于2014年3月10日來院準(zhǔn)備行第2周期化療。肝功能檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶97 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶72 IU/L，總膽紅素7.0 μmol/L，直接膽紅素1.4 μmol/L，間接膽紅素5.6 μmol/L。當(dāng)時(shí)考慮為化療藥物不良反應(yīng)所致，給予注射用門冬氨酸鳥氨酸7500 mg靜滴，每日1次。于2014年3月13日給予前述TP方案行二階段化療。化療過程中患者出現(xiàn)惡心，食欲減退，肢軟乏力，但無明顯腹痛脅痛，無皮膚鞏膜及小便黃染。化療用藥中一直給予前述門冬氨酸鳥氨酸保肝治療。于2014年3月17日出院。囑患者1周后復(fù)查肝功能。患者出院期間自覺飲食如常，無惡心嘔吐，無皮膚鞏膜及小便黃染。未按醫(yī)囑復(fù)診。至2014年3月31再次就診擬行第3周期化療時(shí)檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶755 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶782 IU/L，總膽紅素14.4 μmol/L，直接膽紅素5.4 μmol/L，間接膽紅素9.0 μmol/L。此時(shí)患者自訴肢體酸軟乏力有所加重，仍無惡心嘔吐，無皮膚鞏膜黃染。立即收住院。入院時(shí)中醫(yī)癥見：面色胱白，語聲低微，神倦乏力，口干多飲，五心煩熱，大便秘結(jié)，舌質(zhì)淡白，苔薄白，脈沉細(xì)。西醫(yī)診斷：子宮內(nèi)膜混合型腺癌術(shù)后T4N1M0合并2型糖尿病伴肝功能異常。中醫(yī)診斷：脾虛氣滯證。入院后經(jīng)過詳細(xì)詢問病史，患者表示20余年前可能有“乙肝攜帶”史。但20余年間未正規(guī)診治。入院后完善相關(guān)檢查：肝臟欠均勻改變伴結(jié)節(jié)；乙型肝炎表面抗原4726.000 COI，陽性；乙型肝炎e抗體0.006 COI，陽性；乙型肝炎核心抗體0.004 COI，陽性；乙肝病毒DNA載量2.25E＋07 IU/mL。對(duì)比患者既往腹部影像學(xué)排除肝轉(zhuǎn)移。西醫(yī)修正診斷為：（1）子宮內(nèi)膜混合型腺癌術(shù)后；（2）慢性乙型病毒性肝炎活動(dòng)期；（3）重度肝功能損害；（4）2型糖尿病。給予注射用還原型谷胱甘肽2支靜滴，每日1次，注射用甘草酸二胺450 mg靜滴，每日1次。中藥繼續(xù)予香砂六君子湯加減：木香15 g，砂仁12 g，法半夏15g，陳皮10g，黨參15g，白術(shù)15g，茯苓15g，甘草7g，檳榔15 g，玉竹15 g，黃芪20 g，水煎服，每日1劑，每日3次。入院后監(jiān)測(cè)血糖控制欠佳，逐步調(diào)整胰島素用藥方案：三餐前皮下注射賴脯胰島素注射液 （優(yōu)泌樂）14 U，睡前16 U皮下注射精蛋白鋅重組人胰島素注射液（優(yōu)泌林N），仍時(shí)有餐后大于15 mmol/L。明確患者為乙肝患者后，經(jīng)本院傳染科會(huì)診，于2014年4月3日開始加用拉米夫定片100 mg每日1次。1周后（2014年4月8日）復(fù)查肝功能，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶692 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶832 IU/L，總膽紅素15.9 μmol/L，直接膽紅素7.3 μmol/L，間接膽紅素8.6 μmol/L。此時(shí)患者肢體酸軟，語聲低微，神倦乏力，口干多飲，五心煩熱，右脅隱痛，大便結(jié)，雙下肢浮腫，舌質(zhì)淡白，舌邊齒痕，苔薄白，脈沉細(xì)。經(jīng)仔細(xì)推敲斟酌，中醫(yī)證型辨為肝腎陰虛夾濕，方用加味一貫煎：生地黃15 g，枸杞15 g，麥冬15 g，沙參12 g，川楝子9 g，郁金15 g，白芍12 g，當(dāng)歸6 g，藿香18 g，山藥15 g，薏苡仁15 g，五味子9 g，甘草7 g，水煎服，每日1劑，每日3次。繼續(xù)口服拉米夫定片。1周后（2014年4月15日）復(fù)查肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶412 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶475 IU/L，總膽紅素20.3 μmol/L，直接膽紅素8.9 μmol/L，間接膽紅素11.4 μmol/L。轉(zhuǎn)氨酶下降明顯。患者脅痛、乏力、肢體酸軟、下肢腫、大便結(jié)等癥狀均改善，餐后血糖亦趨于穩(wěn)定。繼續(xù)原治療方案。中藥煎劑原方續(xù)服3劑。至2014年4月22日復(fù)查肝功能，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶63 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶40 IU/L。患者飲食睡眠如常，活動(dòng)后稍有神倦乏力。好轉(zhuǎn)出院后續(xù)服拉米夫定片100 mg，每日1次，甘草酸二銨腸溶膠囊50 mg每日1次續(xù)服，門診隨診。2014年5月5日復(fù)診示轉(zhuǎn)氨酶已完全正常，胰島素用量亦調(diào)整為初始劑量，能滿意控制血糖。2014年5月26日復(fù)查乙肝病毒DNA載量小于1.00E＋03 IU/mL，乙肝病情已得到完全控制。

2 討 論

乙肝病毒再激活是指慢性乙肝病毒感染者在接受細(xì)胞毒性藥物或免疫抑制劑治療期間出現(xiàn)的乙肝病毒復(fù)制，可表現(xiàn)為肝細(xì)胞連續(xù)性壞死及肝功能進(jìn)行性下降，造成程度不一的損害。2000年Yeo等對(duì)將進(jìn)行化療的626名癌癥患者進(jìn)行研究，將定義更新為：細(xì)胞毒性藥物化療中或之后立即出現(xiàn)肝炎，伴隨乙肝病毒DNA水平明顯升高，較基準(zhǔn)水平≥10倍，或絕對(duì)值大1×109copies／mL［2］。且排除其他感染。其發(fā)生時(shí)間可能發(fā)生于化療過程中或化療總療程結(jié)束后。在發(fā)病時(shí)間上，該病案患者與報(bào)道相符。

國(guó)外化療致乙肝病毒再激活的報(bào)道屢見不鮮。Yeo等研究顯示肝細(xì)胞癌患者中化療后肝炎發(fā)生率高達(dá)60%，與乙肝病毒復(fù)制密切相關(guān)，其他癌癥患者乙肝病毒再激活率為25．40%［3］。在國(guó)內(nèi)，亦有不少關(guān)于化療方案誘導(dǎo)乙肝病毒再激活的報(bào)導(dǎo)，包括TP方案誘導(dǎo)乙肝病毒再激活，文獻(xiàn)所報(bào)導(dǎo)的該類患者預(yù)后差異性大，輕者僅僅表現(xiàn)為ALT升高，而沒有臨床癥狀，也可表現(xiàn)為不同程度的肝炎，重者可出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭，甚至死亡。韓鳳香等回顧采用紫杉醇聯(lián)合鉑類方案治療卵巢癌合并乙肝病毒攜帶出現(xiàn)乙肝病毒再激活9例，9例攜帶乙肝病毒的卵巢癌患者化療后均出現(xiàn)肝功能損害，發(fā)生的時(shí)間為化療2～4個(gè)療程，9例乙肝病毒再激活后均接受了拉米夫定抗病毒治療，2例化療延期，5例終止化療，2例死亡，結(jié)果顯示，紫杉醇聯(lián)合鉑類方案化療可導(dǎo)致攜帶乙肝病毒的卵巢癌患者乙肝病毒再激活，其原因可能與該方案中紫杉醇和鉑類均為細(xì)胞毒性藥物，同時(shí)還與在使用紫杉醇過程中為預(yù)防過敏反應(yīng)使用大劑量激素預(yù)處理有關(guān)［4］。對(duì)此問題，國(guó)外學(xué)者建議，對(duì)接受化療、免疫抑制治療的患者須接受乙肝病毒感染相關(guān)檢查，只要HBsAg陽性，即使乙肝病毒DNA陰性、肝功能正常也應(yīng)在化療前應(yīng)用核苷類藥物進(jìn)行預(yù)防性的抗病毒治療，預(yù)防乙肝再發(fā)［5］。

此外，患者為2型糖尿病患者，長(zhǎng)期使用胰島素控制血糖，病程中血糖隨肝功能變化而波動(dòng)，胰島素用量增加。在乙肝病情好轉(zhuǎn)后血糖水平亦下降，胰島素亦減量。符合國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)關(guān)于病毒性肝炎合并糖尿病臨床分析的相關(guān)報(bào)道［6］。

該例患者在整個(gè)疾病演變過程中未出現(xiàn)特異性癥狀，僅表現(xiàn)為肢體酸軟乏力，ALT迅速升高，發(fā)生病情變化時(shí)間應(yīng)是在第2次化療時(shí)，符合文獻(xiàn)所報(bào)道的發(fā)病時(shí)間。值得提出的是，患者出院后未按醫(yī)囑復(fù)診，致使病情發(fā)展。這說明惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)目前尚未受到患者的足夠重視，部分患者對(duì)自己既往是否有明確的乙肝病情并不清楚，而患者不是每次住院都檢測(cè)乙肝病毒DNA及乙肝五項(xiàng)定量，即使有的患者每次化療前都檢測(cè)，也難以做到頻繁檢測(cè)乙肝病毒DNA，造成資料搜集不完整，從而對(duì)乙肝病毒再激活率有一定影響。本例醫(yī)案再次給予我們警示：臨床工作中，反復(fù)詳細(xì)的確認(rèn)患者病史，對(duì)特殊類型患者預(yù)見性的檢查及用藥，尤為重要，不可忽視。

本例醫(yī)案尚有“三難一奇”：一難病史不清，變病隱匿；二難虛實(shí)夾雜，證型變化；三難數(shù)病共存，相互影響。一奇變方聯(lián)合，效如桴鼓。患者患病日久，加之手術(shù)，藥毒，正氣已虛，平素面色白，語聲低微，神倦乏力，化療后飲食少思，小便量少，大便稀溏，舌淡胖苔白膩，為脾虛證之象，但消渴日久，口干多飲，五心煩熱，大便秘結(jié)，脈沉細(xì)。此為陰虛之象。變病初始時(shí)癥狀尚無變化。至再入院時(shí)始現(xiàn)肢體酸軟，右脅隱痛，舌邊齒痕，苔薄白，脈沉細(xì)。此時(shí)已現(xiàn)肝腎陰虛之象，而陰虛日久，又逢藥毒作祟，肝陰腎陰皆不足，損及脾陽，脾失健運(yùn)，積濕故而下肢腫，此乃陰虛為本，水濕為標(biāo)。下肢腫，舌邊齒痕為夾濕之證。至此時(shí)，證型變化，虛實(shí)夾雜，數(shù)病共存，相互影響。此時(shí)已給予拉米夫定口服及靜滴保肝藥物后，轉(zhuǎn)氨酶下降不明顯。辨證為肝腎陰虛夾濕后，調(diào)整中藥煎劑為加味一貫煎，聯(lián)合拉米夫定繼續(xù)口服，患者癥狀改善，復(fù)查肝功下降迅速，2周內(nèi)已基本降至正常，臨床效果明顯。

一貫煎之方出自清代名醫(yī)魏玉璜 《柳洲醫(yī)話》，功效為滋陰疏肝，主治由于肝腎陰虛、氣滯不運(yùn)而致胸脅脘痛，臨床常用此方治療肝腎陰虛型慢性乙肝。亦有報(bào)道聯(lián)合抗病毒藥物治療乙肝［7］。原方由生地黃、北沙參、麥冬、當(dāng)歸、枸杞、川楝子所組成，方中重用生地黃為君，滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)益肝腎；北沙參、麥冬、當(dāng)歸、枸杞子為臣，益陰養(yǎng)血柔肝，配合君藥以補(bǔ)肝體，育陰而涵陽；并佐以少量川楝子，疏肝泄熱，理氣止痛。現(xiàn)代研究提示，一貫煎治療肝炎的藥理機(jī)制之一在于調(diào)節(jié)TNF-α信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而有效減輕炎癥反應(yīng)，達(dá)到保肝、降酶的目的［8］。本例醫(yī)案中，患者除肝腎陰虛為本之外，尚有夾濕之標(biāo)，故輔以藿香、淮山藥、薏苡仁意在芳香化濕、健脾助運(yùn)，脾濕既祛；再以五味子、白芍、甘草、當(dāng)歸酸甘化陰以補(bǔ)肝腎之陰，兼以柔肝養(yǎng)血；加郁金行氣活血、解郁止痛。使肝體得養(yǎng)，肝氣條達(dá)。該患者病情能迅速控制，此方功不可沒，但在治療化療誘導(dǎo)乙肝病毒再激活上是否有特異性療效，筆者尚未發(fā)現(xiàn)此類報(bào)導(dǎo)及研究，不能定論，需收集臨床病例，擴(kuò)大樣本量，評(píng)估其統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

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1004-745X（2014）11-2095-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.11.056

2014-06-13）

△通信作者