冠狀動脈粥樣硬化PCI術后肝素誘導血小板減少癥的診治

范思佳，高會遠，張永飛，陳麗娟

（吉林大學第二醫院心血管內科，吉林長春130041）

冠狀動脈粥樣硬化PCI術后肝素誘導血小板減少癥的診治

范思佳1，高會遠2，張永飛2，陳麗娟2

（吉林大學第二醫院心血管內科，吉林長春130041）

肝素是一種最常用的藥物并且在世界范圍內有著較為廣泛的應用，肝素在機體中少量自然產生，其活動機制是通過抑制等離子體輔助因子及凝血酶，從而使凝血酶及X因子、IX因子失活［1］。而在臨床上，則是將從動物組織中提取的肝素應用于人體，以達到治療和預防血栓栓塞性疾病的目的。

肝素誘導血小板減少癥是一種由肝素化合物引起的免疫系統識別的獲得性高凝綜合征，并且伴隨著全身循環系統中血栓形成。通常臨床上將HIT分為兩型：Ⅰ型表現為血小板可逆性及暫時性減少和血小板黏附性升高。HIT I型血小板計數通常＞100×109／L，在肝素接觸后的1－3天發生，停藥后可自行恢復正常。Ⅱ型為持久性血小板減少，表現為免疫介導的血小板明顯減少，血小板數可低于50×109／L，未見有低于10×109／L者者，該情況一般發生于肝素治療5－10天以后，我們通常所說的HIT是指的HIT－Ⅱ型。

1 發病機制

肝素誘導血小板減少癥的發病機制為免疫系統識別肝素－血小板因子4復合物（platelet factor 4，PF4）從而引起特異性自身免疫反應［2］。血小板因子4又稱肝素結合陽離子蛋白，是由血小板α顆粒分泌的一種特異蛋白質，是一種堿性多肽的四聚體，易結合于血管內皮細胞表面的硫酸乙酰肝素上，以減慢凝血酶滅活過程，從而促進血栓形成［3］。PF4也易結合并中和肝素，其原理在于肝素帶大量的負電荷，而PF4是一類帶高正電荷的特異性蛋白，主要存在于血小板表面、血小板顆粒及內皮細胞表面，擁有高親和力，因此PF4易與肝素結合，形成PF4／肝素復合物。兩者結合后形成的復合物使PF4的構象均發生改變，PF4構象變得松散，在第3、4半胱氨酸殘基之間暴露出多個抗原表位產生抗原性，從而促進機體內發生免疫反應，產生特異性抗體IgG、IgM、IgA等［4］。同時也會導致循環內血小板的持續的消耗與減少，從而出現了HIT血小板減少而血栓風險反倒增加的看似矛盾卻又合理的臨床表現。

2 臨床表現

HIT的患者95%會出現血小板減少，典型的血小板下降的診斷標準為低于150×109／L或較肝素治療前下降50%以上，并且主要發生在應用肝素后的第5－10天［5］。HIT患者血小板平均在60×109／L，90%病人位于15×109／L－150 ×109／L之間［6］，大部分患者血小板未有明顯下降，血小板重度下降且低于20×109／L者較少，出現血小板過低時應考慮其它原因引起的血小板減少。接受肝素治療的患者應注意給予患者行血小板監測。

3 HIT的診斷

HIT的診斷方法主要依靠上述臨床表現、血小板計數的監測指標、實驗室肝素－PF4抗體檢測。目前臨床上通過4Ts評分系統評估HIT發生可能性。4Ts系統主要基于四個參數，即：血小板減少（Thrombocytopenia）、應用肝素與血小板下降相距時間（Timing of fall in platelet count or other sequelae）、血栓形成及其后遺癥（Thrombosis or other sequelae）、有無其他原因導致血小板減少（Other cause for thrombocytopenia）。按照每項參數的嚴重程度與具體情況分別進行評估，計為0、1、2分，將4項得分相加，即得到患者HIT綜合評分。總和0－3分為低度可能（＜5%）；4－6分為中度可能（10－30%）；7－8分為高度可能（30%－80%）［78］。80%以上的高度可能性患者可以檢測出HIT的相關抗體［9］。

4 HIT的鑒別診斷

4.1 抗磷脂綜合征臨床表現多樣，主要為反復的靜脈和動脈血栓、在孕婦可引起習慣性流產、胎兒發育不良等。實驗室檢查中抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物等指標陽性，治療可以口服阿司匹林及免疫抑制劑。

4.2 DIC表現為出血及血栓形成，此病極為兇險可造成患者死亡引起消耗性血小板減少及微血栓形成。實驗室檢查中血小板下降，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間延長，纖維蛋白原降低、D－二具體異常。

4.3 血栓性血小板減少性紫癜以微血管病性溶血、發熱、血小板減少為主要表現、可伴有腎臟及神經系統損害及腎功能不全表現。

5 實驗室檢查

實驗室診斷HIT可檢測血小板功能及血小板抗體來明確。HIT的實驗室檢查可分為血小板功能監測和抗原方法檢測。

5.1 抗原方法檢測測量血液中PF4／肝素抗體，包括：酶聯免疫吸附測定法（ELISA）、微粒凝膠免疫測定法（PaGIA）。ELISA檢測的過程相對簡單，結果靈敏度及敏感性高但特異性較低，可作為HIT的實驗室檢查項目的首選檢測［10－11］。

5.2 血小板功能檢測包括肝素誘導血小板聚集實驗和血小板血清素釋放試驗。血小板聚集實驗靈敏度及特異度高，其特異度為95%［12］。

實驗室檢查結果陽性者結合臨床表現可支持診斷HIT，但檢查結果陰性不能除外HIT并且注意鑒別假陽性及假陰性者。臨床上有些醫院進行抗體檢測進行HIT的篩查，但存在絕大部分人抗體篩查陽性但無HIT的臨床表現。抗體篩查預防HIT是否有針對性臨床上存在爭議，但HIT的抗體監測是預防HIT進展血栓形成的必要實驗室監測，通過早期識別HIT進行干預治療降低患者死亡率。

6 HIT的藥物治療

HIT患者出現血小板減少并且相關實驗室檢查結果陽性者，此類患者再根據4T評分系統綜合考慮可診斷為肝素誘導血小板減少癥，診斷明確后應停用全部類型的肝素制劑并且開始替代抗凝治療。根據2008年美國胸科醫師協會（ACCP）發布的《HIT治療及預防指南》第8版，目前推薦使用的抗凝藥物有以下5種：達那肝素（danaparoid，證據等級1B）、來匹盧定（lepirudin，證據等級1C）、阿加曲班（argatroban，證據等級1C）、比伐盧丁（bivalirudin，證據等級2C）、磺達肝癸鈉（fondapafinux，證據等級2C）［13］。

6.1 直接凝血酶抑制劑（DTI）可以直接與凝血酶結合并且抑制其活性，不需要凝血酶Ⅲ的介導，且于HIT抗體無交叉反映，此類藥物可以預防及治療HIT相關性血栓形成。但DTI的應用會導致NR升高，于華法林同時應用時會增加出血的可能性。這類藥物主要包括阿加曲班、來匹盧丁、比伐盧丁。

6.1.1 阿加曲班（argatroban） 該藥可競爭性、可逆性地與凝血活酶結合并且抑制其活性，在ACCP8中屬于1C類。該藥品主要經過肝臟代謝，肝功能不全患者應用時應注意監測肝功必要時需要調整劑量。多個臨床實驗證明阿加曲班可以減少血栓、死亡以及新發血栓事件25%左右。推薦常規的劑量是2μg／（kg.min）靜脈注射，治療目標：1.5－3.0倍基線APTT值［14］.行PCI治療的病人，初始劑量為350μg.kg－1快速注射，隨后以每分鐘25μg.kg－1靜脈注射，每個ACT（activated clotting time）重復快速注射［15－16］。此類藥物是目前治療HIT的最適宜藥物，使用后血栓形成的比例從19.4%下降到13.1%［17］。

6.1.2 比伐盧丁（bivalirudin） 在ACCP8中尚屬于2C類。主要經酶解及腎排泄2種途徑代謝，肝腎功能不全對其代謝影響不大。用法0.15－0.2mg／（kg.h）靜脈注射，治療目標：1.5－2.5倍的基線APTT值［14］。此類藥物常用于已經確診HIT或存在肝素－PF4抗體HIT高危人群行PCI治療時的抗凝使用，也可用于HIT需行PTCA者，在急性冠脈綜合征的應用尚在進一步探討中。行PCI治療病人比伐盧丁初始劑量為0.75mg.kg－1，快速注射后每小時1.75mg.kg－1靜脈注射［18］。

6.1.3 來匹盧丁（lepirudin） 是從醫用水蛭的唾液中提取出來的含有65個氨基酸、分子量接近7000Da、直接非可逆的凝血酶抑制劑。在ACCP8也中屬于IC類。經腎臟代謝，腎功能不全患者應用時應從小劑量開始使用，已經證實可以減少HIT患者的死亡、截肢與新發血栓，血栓發生率從10%下降到6.1%，但是同時出血的發生率也增加。推薦的用法是0.2－0.4mg／kg負荷量以后以0.1mg／（kg.h）靜脈注射維持，治療目標：1.5－2.5倍的基線APTT值［14］。但應注意使用來匹盧丁的患者有30%會產生抗體而重復應用產生抗體者高達70%，曾有報道來匹盧丁過敏性休克死亡的案例，應該避免同一患者重復使用此類藥物［13］。

6.2 Xa因子抑制劑特異性滅活Xa因子從而間接減少凝血酶的形成。目前主要有達那肝素和磺達肝癸鈉。

6.2.1 達那肝素 屬于類肝素樣混合物，其抗凝機制為阻斷凝血因子Xa（Fxa，阻斷FⅡa比達22∶1），血漿抗Xa活性延長，從而使其與致病性抗肝素－PF4抗體交叉反應減低。達那肝素主要成分為硫酸類肝素（約占84%），硫酸皮膚素和硫酸軟骨素。有研究表明治療劑量的達那肝素與來匹盧丁在治療HIT相關血栓并發癥上有相似的有效性。用法：2250U靜脈彈丸注射；繼續400U／h靜脈注射4h，200U／h靜脈注射維持［14］。

6.2.2 磺達肝癸鈉 是人工合成戊聚糖，抗凝機制為選擇性抑制Xa因子在ACCP8中屬于2C類。目前認為它不改變PF4的抗原性，不會導致抗體的形成。但在體外實驗中，磺達肝癸鈉仍可誘導5.9%的HIT患者血清出現血清素釋放實驗陽性，但P＞0.05未達統計學意義［14］。

7 展望

對于HIT，目前臨床上仍存在診斷、治療上的困難與問題，主要在于以下幾點：

①部分患者存在肝素－PF4抗體，但進行肝素治療后只有部分存在抗體的病人出現HIT。此類現象存在的原因是什么及檢測抗體能否作為HIT的主要篩查標準，并且僅存在HIT抗體的病人行PCI術前是否需要替代抗凝治療。

②對于HIT的高危人群及HIT病人，血小板功能情況與患者疾病嚴重程度是否有關，能否應用改善血小板功能的藥物進行治療。

③PCI術后出現肝素誘導血小板減少的患者，此類患者支架內發生亞急性血栓的發病率尚未有進行明確的臨床統計學評定這些都是HIT治療及研究中急需要解決的問題。參考文獻：

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1007－4287（2014）10－1731－03