晚期肺腺癌靶向治療80例臨床研究

[摘要] 目的 對(duì)分子靶向藥物吉非替尼在晚期肺腺癌治療的臨床效果進(jìn)行研究。 方法 對(duì)2010年10月～2012年4月確診為晚期肺腺癌的80例患者進(jìn)行觀察，采用一線治療方法35例，采用二線治療方法45例。對(duì)患者進(jìn)行口服的吉非替尼給藥，250 mg/d，早餐1 h后用溫水服送。患者若存在骨轉(zhuǎn)移加用唑來(lái)膦酸進(jìn)行治療，腦轉(zhuǎn)移患者合并“X刀”放射治療。 結(jié)果 選擇一線治療的35例患者中完全緩解（CR）10例、部分緩解（PR）15例、穩(wěn)定（SD）10例，中位緩解的時(shí)間為10個(gè)月；中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間是12個(gè)月；中位隨訪14個(gè)月（4～25個(gè)月），患者狀態(tài)比較穩(wěn)定。在選擇二線治療的45例患者中，PR 15例，SD 10例、進(jìn)展（PD）15例，RR 30.2%（10/45）；中位緩解的時(shí)間為5.5個(gè)月，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間是6個(gè)月，中位隨訪12個(gè)月（4～31個(gè)月），有10例患者狀態(tài)穩(wěn)定，5例患者死亡。 結(jié)論 吉非替尼在晚期肺腺癌靶向治療上面，一線治療優(yōu)越于二線治療，并且患者的痛苦少，治療過(guò)程中也安全、容易忍受，但是因?yàn)槠鋬r(jià)格昂貴，很難大范圍的推廣使用。

[關(guān)鍵詞] 吉非替尼；靶向治療；晚期；肺腺癌

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）13-175-02

Targeted therapy clinical research of 80 cases of late-stage lung adenocarcinoma

YANG Mingsheng

Department of Respiration，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Nanyang Medical College of Henan Province，Nanyang 473058，China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of molecular targeted drugs gefitinib in the treatment of the late-stage lung adenocarcinoma. Methods 80 patients of late-stage lung adenocarcinoma from October 2010 to April 2012 were observed，35 cases were given first-line treatment method，45 cases were given the second-line treatment.Patients were given Gefitinib orally，250 mg/d，1 hour after breakfast，served with warm water.If the phenomenon of bone metastases exists，zoledronic acid should be added，”X knife”radiation therapy should be added for patients with brain metastases. Results The cases of CR，PR，SD was 10，15，10 in 35 cases treated with first-line treatment，the median catabatic period was 10 months；the median tumor progression period was 12 months；median follow-up time was 14 months（4-25 months），patients condition was stable；the cases of CR，PR，SDwas 15，10，15 in 45 cases treated with second-line treatment；the median catabatic period was 5.5 months；the median tumor progression period was 6 months；median follow-up time was 12 months（4-31 months），patients condition of 10 cases was stable，5 cases died. Conclusion First-line treatment of gefitinib targeting therapy in late-stage lung adenocarcinoma is superior to second-line treatment，patients have less pain，and treatment process is safe and easy to endure，but because of its expensive price，it is difficult to use and spread with wide range.

[Key words] Gefitinib；Targeted treatment；Late-stage；Lung adenocarcinoma

肺癌是全球最為常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康及生活質(zhì)量，近幾年腺癌所占的比例呈逐年上升趨勢(shì)，是肺癌發(fā)病率最高的一種病理類(lèi)型，目前臨床上選擇的治療手段多是手術(shù)治療和放療化療，但是有專(zhuān)家研究50%以上的肺腺癌患者在確診以后年齡都在60歲以上，隨著身體各器官的退化，很多治療方法都不能達(dá)到預(yù)期的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2010年10月～2012年4月我院晚期肺腺癌80例患者進(jìn)行觀察，通過(guò)組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)、以及影像學(xué)檢查確診。男35例，女45例，年齡26～70歲。選擇一線治療的35例，肺轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移10例，肺、骨轉(zhuǎn)移12例，骨、腦轉(zhuǎn)移6例，骨、腦、肝轉(zhuǎn)移4例，肺、骨、胸膜轉(zhuǎn)移13例，肺、腦、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例；綜合對(duì)活動(dòng)狀態(tài)評(píng)價(jià)brod-ECOG-WHO（ZPS）得分在3分左右，對(duì)生存期做出預(yù)計(jì)是在3個(gè)月以上，患者心、肝、腎等其他器官組織功能都正常，可測(cè)量的病灶至少在1個(gè)以上。

1.2 治療方法

給予患者吉非替尼250 mg/d，早餐1 h后，開(kāi)水口服送服，在服用藥物的前后周期不能再服用其他藥物，連續(xù)服用直到腫瘤細(xì)胞發(fā)生進(jìn)展或者患者發(fā)生不能耐受的副作用時(shí)停藥。在給藥的前3個(gè)月內(nèi)，對(duì)患者每個(gè)月進(jìn)行依次復(fù)查胸部CT和腹部B超。在連續(xù)給藥3個(gè)月后，復(fù)查周期變?yōu)?個(gè)月，腦、骨合并轉(zhuǎn)移的患者在給藥周期中每3個(gè)月進(jìn)行1次腦MRI和骨SPECT檢查，對(duì)治療結(jié)果做出評(píng)價(jià)[1]。對(duì)于仍然存在骨轉(zhuǎn)移的患者還需要合并唑來(lái)膦酸對(duì)其綜合用藥治療，4 mg/月，靜脈滴注。對(duì)腦轉(zhuǎn)移者還需要“X刀”放射合并治療[2]。

1.3 療效和不良反應(yīng)

1.3.1 療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3] 根據(jù)《實(shí)體瘤療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ERCIST）》對(duì)其治療療效進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)。分為完全緩解（CR）、部分緩解（RP）、穩(wěn)定（SD）、以及進(jìn)展（PD）。緩解的時(shí)間：第1次評(píng)價(jià)PR或者CR直到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。腫瘤進(jìn)展的時(shí)間（TTP）：根據(jù)患者開(kāi)始服藥到疾病發(fā)生進(jìn)展的時(shí)間。

1.3.2 不良反應(yīng)的的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）在1991年頒布的《抗癌藥物急性和亞急性毒性表現(xiàn)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》來(lái)對(duì)藥物的不良反應(yīng)做出評(píng)價(jià)。分為0～3度。

2 結(jié)果

2.1 療效

本研究80例患者中選擇二線治療的患者45例，其中PR 15例，PD 15例，RR是30%，中位緩解的時(shí)間是5.5個(gè)月，中位腫瘤進(jìn)展的時(shí)間是6個(gè)月，中位隨訪12個(gè)月，其中35例患者生存，死亡5例。這其中就包含1例男性患者合并右上肢肱骨病理性骨折，聯(lián)合唑來(lái)膦酸藥物治療，4 mg/月，治療3個(gè)月后骨質(zhì)愈合。肺內(nèi)病灶達(dá)PR，緩解的時(shí)間延長(zhǎng)至24個(gè)月。一線治療的35例患者當(dāng)中肺轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移10例，肺、骨轉(zhuǎn)移12例，骨、腦轉(zhuǎn)移6例，骨、腦、肝轉(zhuǎn)移4例，肺、骨、胸膜13例，肺、腦、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例；中位緩解的時(shí)間為10個(gè)月，中位腫瘤進(jìn)展的時(shí)間是12個(gè)月，中位隨訪14個(gè)月，患者狀態(tài)都比較穩(wěn)定。根據(jù)病情的進(jìn)展減少藥物的使用量，但是病情出現(xiàn)了發(fā)展的現(xiàn)象，給藥劑量恢復(fù)以后肺內(nèi)腫瘤開(kāi)始減少。

2.2 不良反應(yīng)

主要多表現(xiàn)為皮疹，臉部、后頸部、胸部、背部的皮膚上比較明顯，呈周期性出現(xiàn)。

3 討論

肺癌是在臨床診斷、治療上面最常見(jiàn)、死亡率高的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌在其中占到80%以上，70%～80%的患者在確診時(shí)已經(jīng)達(dá)到晚期。臨床上確診的患者往往因心理因素對(duì)化療不接受或者不能耐受而停止治療。隨著腫瘤基礎(chǔ)研究以及生物學(xué)的飛速前進(jìn)，出現(xiàn)了主要以改變腫瘤細(xì)胞的特性為目的的靶點(diǎn)治療。該治療手段將抗腫瘤活性發(fā)揮到最強(qiáng)的同時(shí)，還可以減少對(duì)正常細(xì)胞的損害，減少患者的不良反應(yīng)。這種機(jī)制下的分子靶向治療為肺腺癌的治療開(kāi)辟了新的治療途徑。因其治療效果的理想已被更多的醫(yī)師和患者應(yīng)用介紹，成為了新世紀(jì)對(duì)抗惡性腫瘤的治療突破。

作為一種在臨床口服給藥方便、安全且副作用少的分子靶向治療藥物—吉非替尼，是一種小分子的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，目前已有很多臨床研究表明50%～80%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）存在EGFR表達(dá)或者過(guò)表達(dá)[4]。EGFR與表皮生長(zhǎng)因子以及與其他的配體結(jié)合后激活繼而出現(xiàn)二聚體，將內(nèi)源性酪氨酸激酶活化，通過(guò)一系列的相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增值、死亡進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此讓腫瘤細(xì)胞在過(guò)度表達(dá)下生長(zhǎng)失去控制，最后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、血管生成、抗拒放化療。而吉非替尼可以選擇性對(duì)EGFR-TK進(jìn)行作用，且可阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，切斷惡性腫瘤形成的主要關(guān)鍵，發(fā)揮抗腫瘤的效果。且本身帶有得細(xì)胞毒性和靶向性，不會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)造成不良影響。

國(guó)際上提供的兩項(xiàng)IDEAL1/IDEAL2以及INTACT1/INTACT2多中心無(wú)規(guī)律的對(duì)二、三期臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果表明，對(duì)確診患者每日口服給藥吉非替尼250 mg，二線治療晚期NSCLC的有效率可達(dá)27.5%～80.4%[5]。本研究中患者CR 12例，PR 25例，SD 8例。中位緩解時(shí)間是10個(gè)月，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間是12個(gè)月，隨訪結(jié)果表明患者狀態(tài)穩(wěn)定。提示一線治療的優(yōu)越性。

根據(jù)當(dāng)下的國(guó)際、國(guó)內(nèi)二、三期的臨床試驗(yàn)結(jié)果研究可以看出，吉非替尼相關(guān)的不良反應(yīng)普遍表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、糜爛、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、嘔吐等癥狀，根據(jù)病情及給藥劑量的不同個(gè)別出現(xiàn)結(jié)膜炎、眼臉炎等不良反應(yīng)。這些普遍發(fā)現(xiàn)等一度到二度之間，出現(xiàn)皮疹的發(fā)生率46%～91%，腹瀉的發(fā)生率30%～80%，轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率在10%左右。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)表明在第三度的時(shí)候患者很少出現(xiàn)不良反應(yīng)，但間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。對(duì)國(guó)內(nèi)外范圍內(nèi)使用吉非替尼的患者進(jìn)行綜合性的數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，20 000例的患者中間質(zhì)性肺病的發(fā)生率僅僅是0.9%，日本患者的發(fā)生率高于其他國(guó)家。就我國(guó)目前的文獻(xiàn)資料報(bào)告來(lái)看都是一些個(gè)案的報(bào)道，尚未對(duì)間質(zhì)性肺病的診斷有統(tǒng)一的研究，因此很難對(duì)其發(fā)病的病因做出肯定的報(bào)道[6]。本研究結(jié)果表明藥物相關(guān)性不良反應(yīng)方面與國(guó)內(nèi)外報(bào)道并無(wú)太大的差異，但肝功能的損害比例較高，在一度中有42例，占35%，二度為13%，三度是5%，總發(fā)生率為53%[7]。但因研究的病例數(shù)沒(méi)有普遍性因此很難得出結(jié)果。

綜上所述，吉非替尼在對(duì)晚期肺腺癌一線的初步治療結(jié)果上來(lái)看，效果在預(yù)想之內(nèi)，對(duì)于選用化療治療但是失敗的晚期難治性肺腺癌也有著相當(dāng)不錯(cuò)的治療效果，而且因?yàn)楸旧硎前踩⒎奖愕目诜运幬铮幱脙r(jià)值高，副作用小，患者容易耐受，且不需長(zhǎng)期住院，在一定的程度上可以提高患者的生活質(zhì)量，值得推廣，但因其價(jià)格昂貴在臨床治療上很難普及，患者也難以堅(jiān)持。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 周娟.細(xì)胞內(nèi)鈣在內(nèi)皮素-1促肺腺癌細(xì)胞SPC-A1生長(zhǎng)中的作用及機(jī)制[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，12（12）：267-268.

[2] 羅湘云，馬濤，尹青云.吉非替尼分子靶向治療晚期肺腺癌23例臨床觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床，2009，8（12）：112-113.

[3] 馮奉儀.實(shí)體瘤新的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（解讀1.1版RECIST標(biāo)準(zhǔn)）[C].第三屆中國(guó)腫瘤內(nèi)科大會(huì)教育集暨論文集，2009.

[4] 劉翩，王斌，吳國(guó)明.吉非替尼維持治療晚期肺腺癌長(zhǎng)期生存1例[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，5（15）：399-401.

[5] 羅湘江，馬濤，王燕.吉非替尼分子靶向一線治療非小細(xì)胞肺癌13例臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，18（12）：1115-1116.

[6] 陳四明.老年中晚期肺腺癌靶向治療的臨床療效觀察[J].健康必讀（下旬刊），2012，3（5）：789-790.

[7] 梁慧，王云啟，李玉明，等.中醫(yī)辨證施治聯(lián)合吉非替尼治療晚期肺腺癌30例療效觀察[J].國(guó)際中醫(yī)中藥雜志，2012，8（6）：216-217.

（收稿日期：2013-05-13）