新型降尿酸藥非布索坦的臨床研究進展

[摘要] 本資料介紹了新型降尿酸藥非布索坦在國外的研究和臨床應用情況。根據(jù)近年來國內(nèi)外相關文獻資料，進行分析，歸納和總結。非布索坦是一種新型安全有效的降尿酸藥，具有良好的應用前景。本資料從非布索坦的結構，藥代動力學，藥理、以及臨床研究與應用方面著手，綜述了非布索坦在降尿酸中應用研究進展。

[關鍵詞] 非布索坦；高尿酸血癥；藥理；臨床研究

[中圖分類號] R977 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）13-37-03

Progress of clinical research on new urate lowering therapy drugs febuxostat

LIU Hui

Department of Pharmacy， Guangxi Zhuang Autonomous Region People's Hospital of Wuzhou City， Wuzhou 543000， China

[Abstract] This paper introduces the action and clinical application of febuxostat researched in foreign country. According to the recent domestic and foreign literature， analysis， induction and summary were conducted. The uric acid lowering agent is safe and effective， and has good application prospects. From the structure， pharmacokinetics， pharmacology， as well as the clinical research and application， it summarized the research progress of application of febuxostat in reducing uric acid.

[Key words] Febuxostat； Hyperuricemia； Pharmacology； Clinical research

非布索坦（febuxostat）屬片劑，是抗痛風藥，是第一個非黃嘌醇類新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，其通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黃嘌呤、黃嘌呤合成尿酸從而達到降低血尿酸的作用。非布索坦對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強大、持久，因此本品可用于治療痛風的慢性高尿酸血癥。

1 痛風和高尿酸血癥

痛風是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂，導致體內(nèi)血尿酸增高，和或尿酸排泄減少而導致尿酸鹽在組織沉積而引起一系列癥狀的慢性疾病[1]。過去，痛風和高尿酸血癥多見于發(fā)達國家，而在近些年，隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展和社會的進步，痛風在我國的發(fā)病率逐年提高。痛風的發(fā)病率跟性別有關，男性的發(fā)病率遠高于女性，但絕經(jīng)后的女性和男性的發(fā)病率相近[2]。近幾年調查顯示，美國痛風的發(fā)病率為3.9%，其中男性發(fā)病率為5.9%，女性2.0%[3]。而我國痛風男性患者發(fā)病率為0.83%～1.96%，女性患者發(fā)病率為0.07%～0.72%，且呈直線上升趨勢[4]。痛風是因為體內(nèi)的尿酸水平增高而導致尿酸鹽在組織器官結晶沉積造成損傷的疾病。因此，高尿酸血癥是痛風的生化基礎，長期高尿酸血癥是痛風的關鍵原因，即在37℃時，尿酸的飽和濃度為380 μmol/L，高于此值為高尿酸血癥[5]。別嘌呤醇是30多年來唯一應用于臨床的降尿酸藥，對治療尿酸生成過多引起的高尿酸血癥有著一定的療效，但由于其選擇性較低，抑制尿酸生成的關鍵酶黃嘌呤氧化酶的同時也抑制體內(nèi)嘌呤和嘧啶的代謝的酶類，影響嘌呤和嘧啶的代謝，所以長期服用別嘌呤醇會引起很多不良反應，使很多患者無法耐受[6-7]。非布索坦是一種非嘌呤結構的黃嘌呤氧化酶抑制劑，選擇性作用于黃嘌呤氧化酶，能夠抑制體內(nèi)尿酸的生產(chǎn)，治療高尿酸血癥具有良好的療效與安全性[8]。

2 非布索坦的基本資料

非布索坦作為一種與別嘌醇結構不同的新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強大、持久，能安全有效地降低患者體內(nèi)尿酸水平。結構式見圖1。

3 非布索坦的合成路徑

非布索坦的合成方法和路徑有很多種，下面介紹國內(nèi)藥學研究者鄭凡改進的一種方法，見圖2。用對羥基芐氰（2）與硫代乙酰胺反應得4-羥基硫代本甲酰胺（3），再與2-氯乙酰乙酸乙酯反應得2-（4-羥基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（4），（4）再與六亞甲基四胺反應得2-（3-甲?；?4-羥基苯基）-甲基-5噻唑甲酸乙酯（5），（5）再與氯化銨甲醇制得（6），（6）再用異丁基溴取代得2-（3-氰基-4-異丁基氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（7），（7）水解得非布索坦[9]。

4 非布索坦的藥理性質

黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）是黃嘌呤代謝生成尿酸的關鍵酶，非布索坦作為一種非嘌呤結構的黃嘌呤氧化酶抑制劑，對黃嘌呤氧化酶上的一個鉬嘌呤（molybdenum）相關的分子通道有高效親和力，非布索坦與通道結合后，阻止黃嘌呤與通道結合，從而抑制了尿酸生成。正由于非布索坦的高度選擇性，對嘌呤和嘧啶代謝的其-他酶類（如鳥嘌呤脫氫酶、嘧啶核苷氧化酶、嘌呤核苷磷酸氧化酶等）作用很微弱，不影響嘌呤與嘧啶的正常代謝，因此在理論上避免了很多副作用，臨床研究也證明了這一點[10-14]。

5 非布索坦的代謝動力學

在健康受試者每天80 mg非布索坦的14 d研究發(fā)展，非布索坦的絕對生物利用度為84%，達峰時間為1.5 h，峰濃度為3.2 μg/mL。食物和抗酸劑會使絕對生物利用度與峰濃度降低，達峰時間延長。非布索坦的血漿蛋白結合率高達99.2%，平均表觀分布容積Vd為33～64 L，24 h AUC約13.31 μg/（h·mL）。體內(nèi)和體外研究表明非布索坦主要以氧化和葡萄糖醛酸酸化路徑代謝，其消除半衰期t為5～8 h，清除率CL為10～12 L/h。其中2%～44%的劑量通過葡萄糖苷酸化代謝，1%～6%以原藥形式直接從腎臟排出，2%～8%別肝臟中的P450酶氧化，且其5種代謝氧化產(chǎn)物對黃嘌呤氧化酶仍有很強大的抑制力，其活性與非布索坦活性相當。此外，有學者按照80 mg/d的劑量給予肝功能正常及肝腎損傷試驗者口服，研究結果顯示本品可以給予肝腎損傷患者服用[15-19]。

6 非布索坦的臨床研究

6.1 Ⅱ期臨床試驗

一項Ⅱ期臨床研究中納入了153名痛風患者，其中男性患者136名，女性患者17名，年齡23～80歲。分別有37、38、40、38例給予安慰劑、非布索坦40 mg/d、80 mg/d、 120 mg/d，每天1次，連續(xù)治療28 d。28 d后，安慰組血清尿酸（sUA）水平較治療前分別平均下降2%，而各個劑量的實驗組較治療前則分別下降了37%、44%和59%。尿酸降到356 μmol/L （6 mg/dL）的比例又分別為0、56%、76%和94%。而在試驗期間痛風耀斑發(fā)生率分別為37%、35%、43%、55%，且一般不良反應4組基本相似[20]。

6.2 Ⅲ期臨床試驗

一項Ⅲ期臨床研究表明非布索坦比別嘌呤醇在治療痛風和高尿酸血癥患者中療效更顯著、且安全性更好。在760例患有痛風且血清尿酸水平>8 mg/dL的患者中，隨機連續(xù)52周接受非布索坦80 mg/d（n=256）、120 mg/d（n=251）和別嘌呤醇300 mg（n=253）。為了防止用藥后體內(nèi)尿酸波動而導致痛風發(fā)作，前8周給予秋水仙堿0.6 mg，每天兩次。本次試驗主要考察指標為最后3個月尿酸降低到356 μmol（6 mg/dL）比例、痛風復發(fā)率及痛風石面積縮小率。在臨床試驗結束時，非布索坦80 mg、120 mg與別嘌呤醇300 mg組血尿酸降低到6 mg/dL的比例分別為53%、62%、21%，有明顯的統(tǒng)計差異（P<0.001）。非布索坦80 mg、120 mg組的復發(fā)率與別嘌呤醇300 mg組相比較差異無統(tǒng)計學意義。各組的痛風石面積減少也沒有統(tǒng)計差異，此試驗說明非布索坦降尿酸能力更強[20-21]。

另外一項Ⅲ期臨床試驗的結果顯示，非布索坦80 mg、120 mg、240 mg分別有48%、65%、69%的患者尿酸降到356 μmol（6 mg/dL）以下，而別嘌呤醇組和安慰組則分別為22%、0，非布索坦組和別嘌呤醇與安慰組都有顯著的統(tǒng)計學意義（P<0.01）。在伴有腎損傷的患者中，非布索坦80 mg、120 mg、240 mg組達到該指標的比例分別為44%、45%和60%，而別嘌呤醇和安慰劑組都為0，這也表明非布索坦對有腎功能損傷的患者有效[22]。

7 非布索坦的不良反應

根據(jù)臨床Ⅱ～Ⅲ研究表明，非布索坦的不良反應大多數(shù)輕微，具有自限性，且與別嘌呤醇相似。常見的不良反應：關節(jié)疼痛、皮疹及惡心、外周水腫、紅斑、胃腸道不適、無力、頭暈、張力不足。其他罕見的不良反應有貧血、原發(fā)性血小板減少性紫癲、白細胞減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少等。此外，長期服用有可能引起谷丙轉氨酶與谷草轉氨酶增高，故建議使用非布索坦2個月和4個月時檢查肝功能，然后繼續(xù)定期檢查[22]。

8 非布索坦與藥物相互作用

非布索坦是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，可升高經(jīng)黃嘌呤氧化酶代謝的藥物如茶堿、硫唑嘌呤的血藥濃度，所以在服用非布索坦時應避免用上述藥物。非用不可時，上述藥要減量且藥定時的測量它們在體內(nèi)的血藥濃度，以免發(fā)生嚴重的不良反應?？顾釀绊懛遣妓魈沟奈章?，但不影響其吸收度，所以同時服用時不用加量[23]。

9 適應證和用法用量

非布索坦適用于具有痛風癥狀的高尿酸血癥的長期治療，但不推薦用于對無癥狀的高尿酸血癥患者治療；可應用于不能耐受別嘌呤醇和經(jīng)別嘌呤醇治療失敗的痛風患者。成年人推薦劑量為80 mg，每日1次，空腹服用。非布索坦的妊娠期安全等級為C，妊娠婦女和哺乳期婦女慎用。老年患者無需調整劑量，18歲以下的兒童和青少年的用藥安全性與有效性還缺少研究，故建議不用。輕中度腎功能損傷的患者無需調整劑量，但不建議用于重度腎功能損傷的患者[23-24]。

10 禁忌證

（1）不能耐受非布索坦引起的的嚴重不良反應；（2）中度至重度酒精性肝損害（轉肽酶>正常上限3倍的或兒童Pugh評分>9）；（3）黃嘌呤相關的副作用（罕見：xanthinosis等）；（4）孕婦或生育年齡的婦女避免使用；（5）缺血性心臟病或嚴重的充血性心力衰竭的患者慎用；（6）嚴重腎功能衰竭（肌酐清除率<30 mL/min）：肌酐清除率<30 mL/min但>20 mL/min的患者，可以考慮用初始劑量為40 mg[24]。

11 結論

非布索坦是新型的非嘌呤類XO抑制劑，其特有的藥理作用使其對黃嘌呤氧化酶有高度的選擇性，抑制體內(nèi)的尿酸形成，是別嘌醇過敏或不耐受痛風患者的有效替代品。臨床療效比別嘌呤醇好，能大幅度地降低學尿酸水平，尤適于有腎功能不全的痛風患者。希望該藥能盡早在國內(nèi)上市，給國內(nèi)痛風患者帶來福音。

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（收稿日期：2013-04-23）