121例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病例對(duì)照分析

[摘要]目的 探討妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對(duì)圍產(chǎn)兒結(jié)局的影響。 方法 以2008年1～9月在我院住院分娩的121妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積產(chǎn)婦為研究對(duì)象，按照1︰1配對(duì)設(shè)定對(duì)照組，記錄兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床診斷，追蹤分娩情況，分析兩組間圍產(chǎn)兒不良結(jié)局差異。 結(jié)果 ICP組與對(duì)照組產(chǎn)婦的戶籍、年齡、自評(píng)家庭經(jīng)濟(jì)狀況、文化程度等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組產(chǎn)婦胎兒性別、產(chǎn)后出血發(fā)生率、羊水過少、新生兒窒息發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ICP組產(chǎn)婦的胎膜早破發(fā)生率（10.7%）低于對(duì)照組（17.5%）；ICP組產(chǎn)婦的剖宮產(chǎn)率（81.8%）高于對(duì)照組（63.6%）；經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)ICP組圍生兒出生體重（3 032.3±392.0）g低于對(duì)照組（3 222.3±469.6）g；圍生兒羊水糞污發(fā)生率（31.4%）高于對(duì)照組（15.7%），P<0.05。ICP產(chǎn)婦的血膽酸值與圍生兒孕周、出生體重均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.435，P=0.000；r=-0.248，P=0.006），與剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)均呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.281，P=0.002；r=0.297，P=0.001）；與羊水糞污及窒息發(fā)生均無相關(guān)關(guān)系（P>0.05）。 結(jié)論 控制混雜因素的ICP產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、羊水污染發(fā)生率均較高，且膽酸值的高低影響圍生兒結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；圍生兒；妊娠結(jié)局；羊水胎糞污染

[中圖分類號(hào)] R714.255 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）13-22-03

A case-control study on 121 cases of intrahepatic cholestasis of pregnancy

ZHANG Dongsheng

Department of Obstetrics，Anhui Maternal and Child Health Care Hospital，Hefei 230001，China

[Abstract] Objective To analyze the impact of intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP） on adverse perinatal outcomes. Methods 121 cases of intrahepatic cholestasis of pregnancy women who delivered from January to September 2008 in Anhui Province maternal and child health care hospital were selected as case group，121 normal cases were matched as control group. Socio-demographic data，clinical diagnosis information and delivery information were recordsed. Differences of main adverse perinatal outcomes were compared by statistic analysis between the two groups. Results There were no significant differences in socio-demographic information between ICP group and control group（P>0.05）. Also there were no significant difference of parity，fetal gender，postpartum hemorrhage，severe asphyxia between the two groups（P>0.05）. The rate of remature rupture of membranes in ICP group（10.7%） was lower than that in control group（17.5%）；the rate of caesarean delivery was 81.8% in ICP group，higher than that in control group （63.6%）；amniotic fluid pollution rate of ICP group（31.4%） was higher than that in control group （15.7%） ；birth weight in ICP group（3 032.3±392.0）g were lower than that in control group（3 222.3±469.6）g； These differences were all of statistical significance （P<0.05）. Correlation analysis for ICP groups manifested that the level of cholic acid negatively correlated with gestational age and birth weight（r=-0.435，P=0.000；r=-0.248，P=0.006），and positively correlated with caesarean delivery and premature （r=0.281，P=0.002；r=0.297，P=0.001）. Other outcomes were not found to be associated with the level of cholic acid （P>0.05 ）. Conclusion After controlling the confounding factors，ICP may have adverse effect on perinatal outcomes including high rates of caesarean delivery，premature and amniotic fluid pollution. Higher level the cholic acid may reflect the severity of the desease.

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy； Perinatal infant；Pregnancy outcome；Meconium-stained amniotic fluid

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是妊娠期特有并發(fā)癥之一，其臨床表現(xiàn)有皮膚瘙癢、黃疸，并以血清膽酸值增高為特異性指標(biāo)。其主要影響是對(duì)圍生兒的不良結(jié)局影響，其中最嚴(yán)重的就是胎死宮內(nèi)，隨著對(duì)ICP的重視，最近國內(nèi)報(bào)道胎死宮內(nèi)的極少，但其對(duì)圍生兒窒息、出生體重及孕周仍有不可忽視的影響。但臨床診斷的ICP患者其各自臨床表現(xiàn)及膽酸值不同，有些是合并有其他產(chǎn)科并發(fā)癥，如羊水過少。產(chǎn)婦的家庭經(jīng)濟(jì)狀況、年齡、產(chǎn)次等都可能對(duì)圍生兒結(jié)局產(chǎn)生不同的影響。本研究以本院2008 年1月1日～2008年9月30日分娩的經(jīng)過知情同意后的產(chǎn)婦為調(diào)查對(duì)象，控制相關(guān)混雜因素，通過對(duì)121例ICP產(chǎn)婦的病例對(duì)照分析，研究孕婦血膽酸水平對(duì)圍生兒不良結(jié)局的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2008 年1月1日～2008年9月30日，在安徽省婦幼保健院住院，自愿合作、無精神心理疾病、能清晰對(duì)答的2387名孕婦為調(diào)查對(duì)象，記錄孕婦的一般社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)

資料；既往疾病史；妊娠史；本次妊娠期合并和（或）并發(fā)癥；記錄分娩情況等。ICP組產(chǎn)婦的入選標(biāo)準(zhǔn)為：（1）新生兒出生時(shí)無其他明顯發(fā)育異常；（2）臨床診斷ICP。ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照參考文獻(xiàn)[1]中華婦產(chǎn)科學(xué)中有關(guān)ICP所列標(biāo)準(zhǔn)。同期分娩的其他非ICP產(chǎn)婦按照1∶1配對(duì)為對(duì)照組，其匹配條件為：（1）同一天分娩；（2）產(chǎn)婦年齡相差不超過3歲；（3）產(chǎn)次相同；（4）孕周相同；（5）臨床診斷非ICP。共有121名產(chǎn)婦成為研究對(duì)象。產(chǎn)婦年齡范圍21～37歲，平均（27.9±3.7）歲；各組孕周33～41周，平均（37.9±1.6）周。

1.2 調(diào)查方法

孕產(chǎn)婦在住院期間，由經(jīng)過培訓(xùn)的調(diào)查員對(duì)其進(jìn)行調(diào)查，收集其一般社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料；本次妊娠合并和（或）并發(fā)癥、既往疾病史；妊娠史；并記錄分娩情況包括產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥、分娩時(shí)間、分娩方式、孕周、新生兒出生體重、Apgar評(píng)分、羊水情況等。新生兒出生后1分鐘Apgar評(píng)分0～3分重度窒息；4～7分為輕度窒息；8～10為無窒息。羊水Ⅱ度或Ⅲ度污染為羊水糞污；羊水清或Ⅰ度污染為羊水無糞污。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)所得資料進(jìn)行邏輯審核，EpiData 3.0軟件錄入資料。使用SPSS13.0軟件包對(duì)所得資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用配對(duì)t檢驗(yàn)，相關(guān)分析，x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕產(chǎn)婦社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征比較

ICP組和對(duì)照組戶籍分為農(nóng)村、城鎮(zhèn)，兩組間分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.507，P=0.477）；年齡范圍分為25～34歲、<25歲、≥35歲，兩組間分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.117，P=0.943）；文化程度分為初中及以下、高中及中專、大專、本科及以上，兩組間分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=2.528，P=0.470）；自評(píng)家庭經(jīng)濟(jì)狀況分為下等、中等、上等，兩組間分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=1.908，P=0.385）。

2.2 兩組孕產(chǎn)婦產(chǎn)科情況比較

每組經(jīng)產(chǎn)婦13例，初產(chǎn)婦105例；兩組胎兒性別、產(chǎn)后出血發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；ICP組產(chǎn)婦的剖宮產(chǎn)率（81.0%）高于對(duì)照組（57.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=20.905，P=0.000）；ICP組產(chǎn)婦的胎膜早破發(fā)生率（10.7%）低于對(duì)照組（17.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=6.607，P=0.010）。見表1。

2.3 兩組圍生兒結(jié)局比較

兩組早產(chǎn)兒均為17例，發(fā)生率為14%；對(duì)兩組圍生兒出生體重配對(duì)t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：ICP組圍生兒出生體重：1800～3950 g，對(duì)照組圍生兒出生體重：2000～4350 g；ICP組平均出生體重（3032.3±392.0）g，低于對(duì)照組（3222.3±469.6）g，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.030，P=0.000）；ICP組圍生兒羊水過少發(fā)生率為8.3%，對(duì)照組為9.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.200，P=0.655）；ICP組圍生兒羊水糞污發(fā)生率（31.4%）高于對(duì)照組（15.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=8.285，P=0.004）；ICP組新生兒窒息2例，均為重度窒息。對(duì)照組無新生兒窒息發(fā)生，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=2.017，P=0.156）；兩組均無圍生兒死亡發(fā)生。見表2。

2.4 血膽酸值與圍生兒結(jié)局的相關(guān)關(guān)系

121例ICP產(chǎn)婦血膽酸值：6.5～86 μmol/mL，平均（29.5±26.9）μmol/mL；膽酸與圍生兒孕周及新生兒出生體重的Pearson相關(guān)分析顯示血膽酸水平與分娩孕周、新生兒出生體重均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.435，P=0.000；r=-0.248，P=0.006）；膽酸與剖宮產(chǎn)分娩方式、早產(chǎn)、羊水污染及新生兒窒息發(fā)生情況的Spearman相關(guān)分析顯示ICP產(chǎn)婦的血膽酸水平與剖宮產(chǎn)分娩方式、早產(chǎn)均呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.281，P=0.002；r=0.297，P=0.001）；與羊水糞污、新生兒窒息均無相關(guān)關(guān)系（r=0.056，P=0.545；r=-0.048，P=0.599）。

3 討論

3.1 ICP的發(fā)病率及病因

本研究調(diào)查顯示ICP發(fā)病率為5.07%，各地差異很大，存在明顯地域性，但與近年來國內(nèi)較大樣本ICP調(diào)查報(bào)道接近[2-4]。近20多年來很多學(xué)者致力于ICP發(fā)病機(jī)制的研究，確切原因尚未十分清楚，主要有下列幾種學(xué)說[5-6]：（1）雌孕激素發(fā)病學(xué)說；（2）酶缺乏學(xué)說；（3）免疫學(xué)說；（4）遺傳學(xué)說；（5）個(gè)體基因的易感性與環(huán)境因素作用學(xué)說。

3.2 ICP對(duì)產(chǎn)婦的不良影響

ICP可使剖宮產(chǎn)率增加。本研究中ICP組剖宮產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組，這跟ICP發(fā)生胎兒窘迫幾率增多，目前主要處理方式為及時(shí)剖宮產(chǎn)術(shù)，使胎兒脫離缺氧的宮內(nèi)環(huán)境，以減少新生兒窒息及圍生兒死亡率，故主動(dòng)干預(yù)計(jì)劃剖宮產(chǎn)術(shù)較多。同時(shí)ICP產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血幾率也增多，其可能與ICP導(dǎo)致孕婦肝功能異常，凝血因子減少，凝血功能障礙有關(guān)。但本研究中兩組產(chǎn)后出血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與ICP的診斷沒有對(duì)肝功能異常進(jìn)行再次分組，故凝血功能是否異常無法比較，同時(shí)因主動(dòng)干預(yù)行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)前準(zhǔn)備充分，產(chǎn)后出血幾率相對(duì)降低可能。

3.3 ICP對(duì)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的影響

ICP主要是對(duì)圍生兒產(chǎn)生各種不良影響，最常見的影響之一就是早產(chǎn)，最嚴(yán)重的影響就是胎兒猝死宮內(nèi)。有國外報(bào)道[7]顯示其早產(chǎn)率高達(dá)19%～60%，羊水污染率27%，胎兒心動(dòng)過緩發(fā)生率14%，胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率22%～41%，胎死宮內(nèi)發(fā)生率0.4%～4.1%。本研究中，早產(chǎn)發(fā)生率14%，因控制了孕周影響因素的病例對(duì)照研究，故不能對(duì)兩組早產(chǎn)率進(jìn)行比較。ICP導(dǎo)致早產(chǎn)的原因有多種，可能的機(jī)制是高水平的膽汁酸刺激孕婦體內(nèi)前列腺素大量釋放，前列腺素能使子宮平滑肌組織敏感性增加，引起子宮收縮，誘發(fā)早產(chǎn)可能。但是在不足孕37周，由于胎兒宮內(nèi)缺氧而剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠和膽酸水平高，肝功能損害主動(dòng)干預(yù)行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠造成的早產(chǎn)也是早產(chǎn)不可忽視的重要因素。對(duì)于此類干預(yù)性的早產(chǎn)也是備受爭議的處理方法之一[8]。眾所周知，早產(chǎn)兒的新生兒疾病發(fā)生率較高。但是因ICP 患者可能會(huì)發(fā)生胎兒猝死宮內(nèi)，并具有難以監(jiān)測和預(yù)料的特征，在猝死發(fā)生前1天或幾小時(shí)，胎兒胎心監(jiān)測均可不表現(xiàn)出明顯異常。因此多數(shù)人認(rèn)為ICP 的分娩方式以剖宮產(chǎn)為宜，盡管這樣處理導(dǎo)致早產(chǎn)幾率增高，但是胎兒猝死宮內(nèi)的發(fā)生案例隨之減少。本研究也提示ICP組的剖宮產(chǎn)率相對(duì)正常組較高，但是無胎死宮內(nèi)發(fā)生。本研究還顯示在控制了年齡、孕周，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征分布無差異的情況下， ICP組羊水胎糞污染率31.4%（38/121），明顯高于正常對(duì)照組15.7%（19/121），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ICP組中有2 例新生兒重度窒息，且均是羊水Ⅱ度或Ⅲ度污染，提示羊水胎糞污染可能是ICP 產(chǎn)婦發(fā)生胎兒死胎、死產(chǎn)及胎兒宮內(nèi)窘迫的原因或征兆之一，這與鄧妮等[9]對(duì)131例ICP產(chǎn)婦的研究結(jié)論一致。有學(xué)者認(rèn)為ICP胎兒宮內(nèi)窘迫可能系過高膽汁酸直接刺激胎兒結(jié)腸機(jī)械運(yùn)動(dòng)，排出胎糞致羊水污染[10]。也有學(xué)者認(rèn)為胎兒宮內(nèi)窘迫甚至胎兒猝死宮內(nèi)的機(jī)制主要是膽汁酸的細(xì)胞毒性作用。血中過高膽汁酸及膽紅素，會(huì)改變胎盤結(jié)構(gòu)，胎盤絨毛間歇變窄，影響胎盤對(duì)胎兒營養(yǎng)的運(yùn)輸及轉(zhuǎn)化功能，加重胎兒宮內(nèi)缺氧[11]；也有研究表明高濃度的膽汁酸有濃度依賴性血管收縮作用，胎盤血管痙攣，胎兒血管灌注驟然下降，胎兒急性宮內(nèi)缺氧，胎死宮內(nèi)可能。但是也有學(xué)者持反對(duì)意見，因?yàn)椴皇敲恳粋€(gè)高膽汁酸水平或伴有羊水胎糞污染的胎兒都會(huì)發(fā)生胎死宮內(nèi)，僅僅是在產(chǎn)程發(fā)動(dòng)后發(fā)生胎死宮內(nèi)案例較多，所以在高膽汁酸與宮縮對(duì)胎兒的影響間應(yīng)該還存在著一些機(jī)制。比如，近年來國外有報(bào)道提示高膽汁酸對(duì)心肌的毒性可能與ICP致胎兒胎死宮內(nèi)存在一定關(guān)系[12]。國內(nèi)研究認(rèn)為[9，13-15]高膽酸血癥的原因很多，但是無論何種疾病導(dǎo)致的血中高濃度的膽汁酸都是不良妊娠結(jié)局發(fā)生的重要原因， 孕期應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血膽酸值，臨產(chǎn)后應(yīng)盡早人工破膜，盡早發(fā)現(xiàn)胎兒羊水污染，及時(shí)終止妊娠。本研究僅發(fā)現(xiàn)ICP組的血膽酸水平與新生兒出生體重、分娩孕周呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)分娩方式呈正相關(guān)關(guān)系。本研究沒有對(duì)膽酸數(shù)值進(jìn)行分級(jí)比較分析，以及樣本量尚不足夠大的緣故，沒有發(fā)現(xiàn)血膽酸值與羊水污染及新生兒窒息率的相關(guān)關(guān)系。

總之，由于ICP對(duì)孕婦及胎兒危害較大，不良妊娠結(jié)局較多，尤其是對(duì)圍生兒影響嚴(yán)重，若處理不當(dāng)，會(huì)引起死胎、死產(chǎn)、新生兒窒息、產(chǎn)后出血等。因此，作為產(chǎn)科醫(yī)師，對(duì)該病應(yīng)做到早診斷、早治療、早發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)處理，盡量減少不良妊娠結(jié)局。

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（收稿日期：2013-02-20）