綜合分析藥物性肝損傷2028例

摘要： 目的 分析造成藥物性肝損傷的藥物特點及臨床特點。方法 檢索藥物性肝損傷的相關文獻進行統計分析。結果 本文章顯示引起藥物性肝損傷的藥物中，以中草藥、抗結核藥物和除結核外的其它抗微生物藥居多，損傷類型以肝細胞損傷型居多。2000年1月～2004年1月的文獻與2004年1月至2010年1月文獻比較，除結核外的其它抗微生物藥、混合型肝損傷均有增多趨勢。結論 必須加強對患者用藥指導，避免抗生素的濫用，同時增加醫務人員對中草藥的認識，加強對使用中草藥過程中肝功能檢測。

關鍵詞： 藥物性肝損傷；中草藥；抗結核藥；抗微生物藥

中圖分類號：R575 文獻標識碼：C 文章編號：1005-0515（2013）10-153-01

藥物性肝病又稱藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI），是臨床上常見的肝病之一，其發病率僅次于病毒性肝炎、脂肪肝[1]。本篇文章主要檢索了國內有關藥物性肝損害的文獻，通過綜合分析對臨床合理用藥提供幫助。

資料與方法

1.1文獻來源 主要檢索萬方數據醫藥信息系統載入的2000年1月至2010年1月在線相關文獻。主題詞為藥物性肝損傷、藥物性肝損害、藥物性肝病。以2004年1月為限，凡研究時間跨2004年1月的文獻不計入內，在此之前的文獻記為A組，共9篇；在此之后記為B組，共8篇。

1.2 納入標準 要求所收錄的文獻均有醫學科學國際組委會藥物性肝損傷的分型標準，單個醫院的病例資料且單篇病例數大于50例。

1.3 診斷標準 按1990年國際醫學科學委員會制定的標準[2]，急性藥物性肝損傷的定義為血清谷丙轉氨酶（ALT）或結合膽紅素（CB）升高至正常值上限的兩倍以上或谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TB）同時升高，且其中一項指標高于正常值上限的兩倍以上。

1.4分型標準 按國際共識意見分類標準[2]，將急性藥物性肝損傷分為3型：肝細胞損傷型、膽汁淤積型及混合型。肝細胞型：ALT>2倍正常值上限或ALT活動度/ALP活動度≥5；膽汁淤積型：ALP>2倍正常值上限或ALT活動度/ALP活動度≤2；混合型；ALT或ALP均>2倍正常值上限且ALT活動度/ALP活動度介于2～5之間。其中，ALT活動度=ALT實際值/ALT正常值上限；ALP活動度=ALP實際值/ALP正常值上限。

1.5 研究方法 以2004年1月為限，凡研究時間跨2004年1月的文獻不計入內，在此之前的文獻記為A組，共9篇；在此之后記為B組，共8篇。A組與B組分別進行對比及分析。

1.6 統計學處理 使用SPSS13.0軟件包進行統計分析，本文采用χ2檢驗，P<0.05表示有統計學意義。

結 果

2.1一般資料 本文資料中共包括2028例患者，男性1004例（49.51%），女性有1024例（50.49%）；年齡最小的2歲，最大的91歲。在A組有1136例，其中男性574例（50.53%），女性562例（49.47%）；在B組有892例，其中男性430例（48.21%），女性462例（51.79%）。兩組性別比較χ2=1.0776，P>0.05；兩組無統計學差異，可以認為兩組之間性別比沒有差異。

2.2兩組之間藥物種類及比較 按照7類藥物歸類（中藥、抗結核藥物、抗微生物藥、抗腫瘤藥物、解熱鎮痛藥、抗甲狀腺藥、其它藥），兩組之間比較。抗微生物藥物包括抗生素（包括抗結核藥）、抗真菌藥物和抗病毒藥物。因為抗結核藥物在種類、使用方式及發生肝損傷數量等方面均有異于其他抗微生物藥，故單列出一類。兩組間比較，χ2=101.24，P<0.05。可以認為兩組間不完全相同。

2.3引起藥物性肝損傷的臨床分型比較 引起藥物性肝損傷中肝細胞損傷型有1175例（57.93%），膽汁淤積型有442例（21.79%），混合型有411例（20.27%）。χ2=133.25，P<0.05，兩組間可以認為不完全相同。

討 論

肝臟是藥物濃集、轉化及代謝的主要器官，尤其是經口服藥物由胃腸吸收后即進入肝臟，在肝內的濃度較外周血液及其它器官中高。當藥物的用量過大或用藥時間過長，就會對肝臟造成傷害。特別是臨床上不恰當地合用兩種或兩種以上藥物時，損害尤甚，其會造成部分肝細胞壞死，出現總膽紅素及血清谷丙轉氨酶升高等肝功能異常情況。由于藥物及代謝產物的毒性作用或機體對藥物產生過敏反應，對肝臟造成損害，引起肝組織發炎，稱為藥物性肝損害。

許多新藥由于有嚴重肝、腎等損傷而美國FDA禁止其上市。特別是在原有肝臟疾病基礎上某些藥物更容易導致肝臟損害。許多藥物的副作用可通過血清學等檢查發現，但仍有許多副作用在臨床應用中不斷被發現，從而也促使了制藥業的不斷發展。

臨床上發現可引起藥物性肝炎的藥物主要有中草藥、抗微生物藥物及抗結核藥、抗腫瘤藥、解熱鎮痛藥、鎮靜催眠藥、抗甲狀腺藥、降糖藥、降脂藥、激素類藥物、減肥美容藥物等，任何臨床醫師在應用上述藥物時應慎用。

國外有學者研究認為每十萬用藥者者中大約有11～15人發生肝損傷。法國、丹麥等全國性調查資料顯示[3]，在所有急性肝損傷住院病例中急性藥物性肝損傷占到10%，因此重視藥物對肝臟的損傷，越來越成為每一位臨床工作者要了解的知識。

能引起藥物性肝損傷的藥物有很多，如本文所統計所示，中藥、抗結核藥物和抗微生物藥是引起藥物性肝損傷的最常見三大類藥物（三類藥物例數占相應組總藥物例數比例：A組48.59% vs B組65.81%），抗微生物藥中以抗生素為主。三種藥物的總比重增加可能與中藥及抗感染類藥物廣泛使用有關。在以上兩組中，均以中草藥為最常見引起藥物性肝損傷的藥物。若把抗結核藥物算入抗微生物藥物，則為第一大因素，且近年來有比重越來越大的趨勢（其例數占總藥物例數：A組27.11% vs B組37.78%），在A組中，排列前三位的是中藥、抗微生物藥、抗結核藥；B組中排列前三位的是中藥、抗結核藥、抗微生物藥。新加坡的一項研究[4]亦顯示把中藥作為藥物性肝損傷首要原因。相比A組，排列順序的改變可能與近年來結核桿菌患者病例增多有關系。

近年來，對中草藥肝毒性的研究日益增多，有關系統綜述認為，許多中草藥制劑與嚴重肝毒性事件有關，聯合應用草藥制劑和化學性藥物還有可能發生草藥——藥物間相互作用，增加發生肝毒性的危險[5，6]。與西藥不同，許多中草藥制劑成分復雜，難以在上市之前通過隨機對照試驗證明其安全有效性[7]。絕大多數的中草藥制劑造成肝臟毒性的有害成分及其毒理學機制不清楚，中藥本身的藥理毒性、在培植過程中藥藥材的環境污染因素及中藥制作過程中的工藝非標準化操作也可能是導致其肝毒性的因素[5，6]。

兩組中均以肝細胞型為最常見，但兩組形成的肝損傷分型有所不同。有國內研究中藥和西藥造成肝損傷的類型的報道[8]顯示，在肝損傷臨床類型方面中藥組以肝細胞型和混合型為主，而西藥組以肝細胞型為主。本研究中混合型的比例增加，可能是近年來相比應用西藥而言，使用中藥人數相對增加，造成肝損傷比例在增大。應用中藥也需要加強對使用者肝功能的檢測。

中藥潛在的肝毒性，了解中藥成分中有害成分及其毒性，中藥炮制規范方法，成為今后臨床醫師必不可少的知識。

參考文獻

[1]葉維法.臨床肝臟病學.天津：天津科學技術出版社2002：723-724

[2]Report of international consensus meeting Benichou C.Criteria of drug-induced liver injury disorders. J hepatol，1990，11（2）：272-276

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[8]蘇尊瑋，廖宗琳.中藥與西藥所致藥物性肝損傷的臨床對比分析.實用肝臟病雜志，2009，4：137-138