益生菌在潰瘍性結腸炎治療中的療效及機制探討

[摘要] 目的 探討益生菌在潰瘍性結腸炎（UC）治療中的療效及可能機制。 方法 將94例UC患者隨機分為對照組和觀察組各47例，對照組給予美沙拉嗪治療，觀察組在對照組基礎上聯合給予益生菌治療，對比兩組的治療結果。 結果 觀察組綜合療效總有效率93.62%優于對照組的72.34%，復發率6.82%低于對照組的26.47%。觀察組治療后血清CRP、Baron內鏡下活動度、HNP1-3表達水平、DAI等觀察指標均較對照組改善更為顯著，差異均有統計學意義（P < 0.05）；兩組安全性類似，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 益生菌可多機制協同誘導UC緩解，減少復發，臨床治療中建議選擇使用。

[關鍵詞] 益生菌；美沙拉嗪；潰瘍性結腸炎；療效；機制

[中圖分類號] R574.62 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）20-0139-03

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種非特異性慢性炎癥性腸病，其病因及發病機制均未完全明確，臨床病情復雜，治療無特效藥物，易反復發作，對患者身心健康造成影響。美沙拉嗪是常用的UC對癥治療藥物，療效及安全性均得到臨床肯定，但其價格較為昂貴，不利于門診患者長期服用。研究表明，腸道菌群失調在炎癥性腸病發生、發展中起著重要作用，因此，益生菌制劑逐漸廣泛應用于UC的臨床治療[1]。筆者近年來以益生菌輔助治療UC患者47例，觀察其臨床療效，并對其可能機制作初步探討，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

將我科2008年1月～2012年1月收治的94例UC患者隨機分為對照組和觀察組各47例，所有患者均綜合臨床癥狀、病史、組織病理學及結腸鏡檢查，參考《對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見（2007年，濟南）》[2]中關于UC的診斷標準確診。對照組：男22例，女25例；年齡18～69歲，平均（39.2±9.1）歲；病程2個月～6年，平均（2.1±1.3）年；輕型23例，中型24例。觀察組：男21例，女26例；年齡18～72歲，平均（40.1±9.4）歲；病程3個月～7年，平均（2.3±1.4）年；輕型21例，中型26例。兩組患者的性別、年齡、病程、病情等一般資料差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標準

納入標準：①年齡≥18歲；②UC活動期；③配合治療及隨訪者；④簽署知情同意書。排除標準：①重度UC或伴有其他炎癥性腸?。虎谌焉?、哺乳期婦女；③癌病或疑似癌病；④具有手術適應證者；⑤過敏性體質；⑥伴有影響診斷或療效評價的疾病。

1.3治療方法

對照組給予美沙拉嗪腸溶片（東盛醫藥有限責任公司，國藥準字 H20020211）口服，1.6 g/次，3次/d。觀察組在對照組基礎上聯合應用雙歧桿菌三聯活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032）口服，4粒/次，2次/d。兩組均以2個月為1個療程周期。1個療程周期治療結束后對治療總有效患者進行為期最短12個月的隨訪。

1.4觀察指標

兩組患者治療開始時、治療1個療程周期后均行實驗室檢查、結腸鏡檢查、組織病理學檢查、病情評估，了解血清C反應蛋白（CRP）、Baron內鏡下活動度（Baron）、人中性粒細胞多肽（HNP1-3）表達水平、Sutherland疾病活動指數（DAI）等指標的變化情況。Baron內鏡下活動度[3]：分為0～4等5個分級量度，0分為黏膜正常，4分為多分黏膜潰瘍，分數越低，潰瘍活動度越輕。DAI[3]：總分12分，2分以下為癥狀緩解，3～5分為輕度活動，6～10分為中度活動，11～12分為重度活動，分數越低，病情越輕。觀察兩組用藥期間不良反應狀況以評價用藥安全性。

1.5療效標準

參考《對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見（2007年，濟南）》[2]對綜合療效進行評價：完全緩解：癥狀完全消失，結腸鏡檢查示黏膜大致正常；有效：臨床癥狀明顯改善或基本消失，結腸鏡檢查示黏膜假息肉形成或輕度炎癥；無效：未達到上述標準。完全緩解和有效之和為總有效。總有效與總例數之比的百分數為總有效率。隨訪期間患者病情較治療結束時惡化定義為復發，復發與總有效之比的百分數為復發率。

1.6統計學處理

所得數據應用SPSSl4.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗， P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組綜合療效及復發率對比

見表1。

表1 兩組綜合療效及復發率對比

注：與對照組對比，★χ2=6.1010，★P < 0.05，☆χ2=4.2867，☆P < 0.05

2.2兩組觀察指標對比

見表2。

2.3安全性觀察

兩組治療期間均未出現嚴重不良反應，對照組出現惡心、頭痛等輕度不適3例，觀察組出現惡心2例。兩組安全性對比差異無統計學意義（P > 0.05）。

3 討論

UC發病機制可能與氧自由基、遺傳、環境、腸道黏膜感染、免疫功能失調等因素有關，但確切機制尚未明確，臨床對非重癥UC治療主要以氨基水楊酸類藥物或合用免疫抑制劑改善癥狀[4]。柳氮磺胺吡啶價格低廉，是目前最常用的氨基水楊酸類制劑，但由于其不良反應發生率可能高達45%[5]，不利于長療程服用及臨床觀察，故筆者選用新一代5-氨基水楊酸（5-ASA）制劑美沙拉嗪作為本研究基礎治療藥物。美沙拉嗪在結腸、回腸末端定位釋放前列腺素E、白三烯消除氧自由基，并抑制炎癥遞質激活以抗炎[6]。本組數據顯示，對照組總有效率為72.34%，但12個月內隨訪復發率即高達26.47%，提示單用美沙拉嗪療效仍有所局限，可能與UC發病機制復雜有關。

近年來，部分學者認為UC多種發病因素可能因腸道正常菌群與致病菌群比例失衡而觸發：過度生長的致病菌可損傷腸上皮細胞，誘發腸道炎癥，其分泌的腸毒素可誘發腸黏膜免疫失調[7]。相關研究發現，UC患者腸黏膜表面乳酸桿菌、雙歧桿菌等革蘭陽性的有益菌缺失，而變形桿菌、大腸桿菌等革蘭陰性菌的致病菌濃度增加，提示UC的發生與腸道菌群失調密切相關[8]，因此，補充外源性益生菌以平衡腸道菌群有助于UC的預防及治療。

益生菌是指來源于人、無致病性、利于人體免疫及其他功能、對膽汁、胃酸高度耐受、可黏附于腸黏膜而阻止病原微生物黏附的細菌[9]，其常用制劑包括蠟樣芽孢桿菌、雙歧桿菌、雙歧桿菌三聯等活菌制劑及凍干細菌合劑VSL#3。VSL#3是廣泛應用于臨床研究的益生菌制劑，但其目前在國內基層醫院尚未普及，因此筆者選用價格更易接受、臨床已廣泛應用的雙歧桿菌三聯活菌制劑培菲康作為臨床觀察用藥。培菲康主要成分為雙歧桿菌、腸球菌、嗜酸乳桿菌，其中雙歧桿菌黏附于腸黏膜表面，腸球菌定植于下腸道，可形成微生物屏障，阻止致病菌的入侵和定植，同時雙歧桿菌可提高吞噬細胞的活性，提高抗感染能力，嗜酸乳桿菌可促進維生素合成，增加患者腸道吸收，改善腸道環境，抑制有害物質生成并促進其排放[10]。

本組數據顯示，聯合益生菌治療的觀察組治療后CRP、HNP1-3表達水平、Baron內鏡下活動度、Sutherland疾病活動指數等觀察指標改善程度均優于對照組，提示益生菌在UC治療中的可能機制：①抑制腸道炎癥反應：CRP為急性時相反應蛋白之一，UC活動期時其急速升高，而緩解期其多明顯降低或為正常，可作為評估UC病情的重要指標之一[9]；觀察組治療后CRP較對照組降低更為明顯，提示益生菌可能具有炎癥反應抑制作用。②調節腸道黏膜免疫耐受：HNP1-3為宿主抵御感染的內源性分子，在腸道黏膜免疫耐受缺失時大量釋放，其多僅在腸黏膜固有層少量中性粒細胞中表達，但UC活動期患者同有層大量中性粒細胞及內皮細胞表面均可發現HNP1-3表達，故認為其表達水平可反映UC的病情程度[10]；觀察組治療后HNP1-3表達基本消失，明顯優于對照組，提示益生菌可能參與HNP1-3表達過程。③促進潰瘍愈合，緩解臨床癥狀：Baron內鏡下活動度可有效評估腸黏膜潰瘍活動狀況，其直接反應潰瘍愈合程度；Sutherland疾病活動指數是評估UC綜合病情的常用指標，其指數越低，說明UC患者綜合病情越輕；觀察組Baron內鏡下活動度、Sutherland疾病活動指數均較對照組改善更為明顯，提示益生菌多種機制協調作用，可促進腸道潰瘍愈合，迅速緩解癥狀，穩定病情，預防復發。

總之，益生菌可平衡腸道菌群，抑制腸道炎癥反應，調節腸道黏膜免疫耐受，促進潰瘍愈合，多機制協同誘導UC緩解，減少復發，臨床治療中建議選擇使用。

[參考文獻]

[1] 馮詠梅，于耕紅，程世武，等. 益生菌對潰瘍性結腸炎療效的影響[J]. 臨床和實驗醫學雜志，2012，11（19）：1527-1528.

[2] 中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組. 對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見（2007年，濟南）[J]. 中華消化雜志，2007，27（8）：545-550.

[3] 曹艷菊，李連勇，屈昌民，等. 益生菌對重度潰瘍性結腸炎輔助治療作用的臨床研究[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2012，21（2）：160-165.

[4] 姚應琴，張亞梅，崔翔，等. 口服益生菌聯合康復新液灌腸治療潰瘍性結腸炎療效觀察[J]. 現代中西醫結合雜志，2013，22（1）：44-45.

[5] 周洪美，劉秀珍，牟文芝. 益生菌聯合柳氮磺胺吡啶灌腸治療潰瘍性結腸炎的臨床觀察[J]. 中華臨床醫師雜志（電子版），2010，4（9）：1671-1672.

[6] 羅鵬. 72例潰瘍性結腸炎的臨床療效觀察[J]. 中國實用醫藥，2012，7（14）：119-120.

[7] 徐佰國，王英凱，王策，等. 腸道菌群與潰瘍性結腸炎[J]. 中國老年學雜志，2012，32（12）：2665-2667.

[8] 曹艷菊. 益生菌對實驗性結腸炎大鼠腸黏膜TLR2、TLR4表達及NF-KB活性的影響[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2012，21（8）：760-763.

[9] 周祥軍. 益生菌制劑聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的療效觀察[J]. 江蘇大學學報（醫學版），2009，19（4）：354-356.

[10] 師永芳，張宏偉. 益生菌在優化潰瘍性結腸炎藥物安全性中的應用與療效分析[J]. 中國藥物與臨床，2009，9（9）：875-877.

[11] 墻登梅. 血清C反應蛋白檢測對評價潰瘍性結腸炎病情的價值[J]. 臨床和實驗醫學雜志，2012，11（3）：193-194.

[12] 黃姍姍，譚琰，鄒開芳，等. 益生菌干預下潰瘍性結腸炎結腸組織中防御素的表達及意義[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2009，18（2）：135-137.

（收稿日期：2013-04-11）