透明質酸鈉關節腔內注射對膝骨性關節炎患者關節滑液中細胞因子水平的影響及療效觀察

[摘要]目的 探討透明質酸鈉關節腔內注射對膝骨性關節炎（OA）患者關節滑液中細胞因子水平的影響及療效觀察。 方法 70例膝關節OA患者隨機分為透明質酸鈉組和對照組。透明質酸鈉組予以關節腔內注射透明質酸鈉2.5 mL/次，每周1次，連用4周。對照組予以口服芬必得膠囊0.3 g，2次/d，連用4周。 結果 治療4周后，透明質酸鈉組關節滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平下降的幅度明顯優于對照組（P<0.05）；透明質酸鈉組的臨床總有效率明顯優于對照組（χ2=7.65，P<0.01），藥物不良反應的發生率明顯低于對照組（χ2=6.29，P<0.05）。 結論 透明質酸鈉關節腔內注射治療膝關節OA療效確切，安全性較好，作用與降低關節滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平相關。

[關鍵詞] 骨性關節炎；膝；透明質酸鈉；關節腔內注射；細胞因子

[中圖分類號] R684.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）20-0065-03

骨性關節炎（osteoarthritis， OA）是中老年人常見的退行性骨軟骨疾病，主要臨床表現為受累關節腫脹、疼痛和功能障礙，好發于膝關節。近年來隨著人口的老齡化，OA的發病率迅速上升，已成為老年人關節疼痛的主要原因[1]。OA病因及發病機制迄今國內外尚未完全闡明，近年來研究發現多種細胞因子在OA的發生、發展、治療及預后中起極其重要作用[2]。以往膝關節OA的治療以非甾體類消炎鎮痛藥為主，近期療效較佳，但遠期療效較差，且存在難以避免的較重的消化道反應，患者常難以接受[3]。近年來研究發現透明質酸鈉關節內注射治療膝關節OA的具有較好的臨床療效，不良反應輕，但其對關節滑液中細胞因子水平的影響國內外報道較少[4]。本研究觀察了關節腔內注射透明質酸鈉治療膝關節OA對關節滑液中細胞因子白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）和白介素-8（IL-8）水平的影響，并進行療效及安全性觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2012年8月我院骨科收治的膝關節OA患者70例。納入標準：均符合2007年中華醫學會骨科學分會制定OA診治指南中的標準[5]。排除標準：①嚴重胃病、結締組織病、風濕免疫性疾病、血液腫瘤性疾病及內分泌代謝疾病；②嚴重的心、腦、肝和腎等臟器功能障礙。采用隨機數字表將納入患者分為透明質酸鈉組和對照組，每組35例。兩組患者的性別構成、年齡分布、病變部位和病程時間等方面比較均無明顯統計學差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法

透明質酸鈉組予以關節腔內注射透明質酸鈉。具體方法：常規取坐位，膝關節屈曲900位，取髕上囊下外側穿刺入路，常規消毒皮膚，2%利多卡因局麻后行關節腔穿刺，抽吸無回血，如有關節積液者盡量抽盡積液，注入透明質酸鈉（常州藥物研究所生產，規格：25 mg/2.5 mL，批號：091003）2.5 mL/次，每周1次，連用4周。對照組予以口服芬必得膠囊（中美天津史克制藥有限公司，規格：0.3×20片，批號090823）0.3 g，2次/d，連用4周。觀察并比較兩組患者治療前和治療4周后關節滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平的變化，并進行臨床療效及安全性觀察。

1.3 觀察指標

1.3.1 關節滑液中細胞因子水平的測定 采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測關節滑液中IL-1、IL-6及IL-8水平，試劑盒由北京軍事醫學科學院提供，按試劑盒說明書進行實驗操作。

1.3.2 療效評價標準[6] 治療后停藥1周進行近期療效評估。關節炎癥表現分為三等，分別為消失、減輕、不變或加重，關節指數分為6個等級，分別為0分，1～4分，5～7分，8～10分，11～13分和≥14分。臨床緩解：治療4周后關節炎癥基本消失，關節指數為0分；顯效：治療4周后關節炎癥顯著改善，關節指數進步>3個等級；有效：治療4周后關節炎癥較前有所減輕，關節指數進步1～2個等級；無效：治療4周后關節炎癥及關節指數進步未達上述標準。

臨床總有效率為臨床緩解率、顯效率和有效率之和。

1.4 統計學分析

采用SPSS17.0軟件進行統計分析，計量資料數據以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后關節液中IL-1、IL-6和IL-8水平的變化

兩組患者治療前關節液中IL-1、IL-6和IL-8水平比較無明顯統計學差異（P>0.05）。治療4周后，兩組患者關節滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平均較前明顯下降（對照組治療前后t=2.29、2.37、2.41，P<0.05或透明質酸鈉組治療前后t=3.09、3.27、3.41，P<0.01），且透明質酸鈉組下降的幅度明顯優于對照組（t=2.24、2.19、2.17，P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后關節液中IL-1、IL-6和IL-8水平的變化

（x±s，pg/mL）

注：與同組治療前相比，*P<0.05，**P < 0.01；與對照組治療后相比，▲P < 0.05

2.2 兩組患者治療后臨床療效比較

兩組患者治療后停藥1周進行療效分析，透明質酸鈉組的臨床總有效率明顯優于對照組（χ2=7.65，P < 0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療后臨床療效比較[n（%）]

注：與對照組比較，**P<0.01

2.3 兩組患者治療過程中藥物不良反應觀察

透明質酸鈉組治療過程中出現藥物不良反應4例，其中局部關節腫痛3例，皮疹1例。對照組治療過程中出現藥物不良反應13例，其中上腹部不適7例，惡心4例，腹瀉1例，皮疹1例。上述不良反應的癥狀均較輕，經對癥處理后癥狀緩解。透明質酸鈉組的治療過程中藥物不良反應的發生率明顯低于對照組（χ2=6.29，P<0.05）。兩組患者治療前后進行血尿常規、肝腎功能檢查均未見明顯異常變化。

3 討論

膝關節OA的病因及發病機制十分復雜，迄今為止國內外尚未完全明確，大多數學者認為細胞因子介導的關節軟骨的損傷與修復在膝關節OA發病機制中起著及其重要作用[7]。IL-1主要由單核巨噬細胞、纖維母細胞和軟骨細胞分泌，主要通過與軟骨細胞膜上IL-1受體發生結合，干擾軟骨正常代謝，加快軟骨基質的降解，并能抑制透明軟骨特征性Ⅱ型膠原的合成，促進關節軟骨的破壞。IL-1是參與膝關節OA的主要細胞因子，與其病情的嚴重程度及病情的發展呈正相關[8]。IL-6主要由Th2淋巴細胞分泌細胞因子，可促進膝關節OA患者軟骨基質的破壞和降解，并抑制軟骨細胞的合成，從而形成惡性循環，是判斷膝關節OA軟骨破壞程度及病情活動程度主要指標[9]。IL-8主要通過軟骨細胞合成前列腺素和膠原酶，加重關節軟骨破壞；同時促進軟骨細胞合成并金屬蛋白酶，引起關節軟骨的降解，在膝關節OA發病機制中起著極其重要作用[10]。IL-1、IL-6和IL-8等細胞因子之間相互協調作用，共同參與細胞因子之間的網絡調節，既促進軟骨細胞的降解，又抑制軟骨細胞的合成，共同參與膝關節OA的發生、發展及預后過程[11]。

透明質酸鈉是關節滑液和軟骨的重要組成部分，具有關節潤滑、營養和修復關節軟骨的作用。膝關節OA患者由于關節滑液中透明質酸鈉的濃度及含量均低于正常，改變了滑液的生物學功能，損傷軟骨的完整性，引起關節的腫脹、疼痛和功能障礙。通過關節腔注射補充外源性透明質酸鈉，可提高關節腔內透明質酸鈉的濃度及含量，修復已破壞的生理屏障，改善關節的活動功能，促進滑膜細胞合成自身透明質酸鈉修復軟骨，從而有效維持關節軟骨結構和功能完整性，達到治療膝關節OA 的目的[12，13]。徐鋒等[14]通過動物研究發現透明質酸鈉關節腔內注射治療兔膝關節OA安全有效，能明顯減少關節液中TNF-α、IL-6和 MMP-3的表達水平，減少關節軟骨的降解破壞，促進關節軟骨的合成與修復，改善關節功能。丁元洪等[15]研究發現透明質酸鈉關節腔注射治療膝關節OA具有較好的臨床療效及安全性，可明顯降低關節滑液中IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等細胞因子水平，抑制關節軟骨降解，產生關節保護、營養和修復作用。本研究發現治療4周后，兩組患者關節滑液中IL-1、IL-6和IL-8水平均較前明顯下降，且透明質酸鈉組下降的幅度明顯優于對照組。提示透明質酸鈉關節腔注射治療膝關節OA能降低關節滑液中IL-1、IL-6和IL-8等細胞因子水平，減少關節軟骨的降解破壞。同時還發現透明質酸鈉組的臨床總有效率明顯優于對照組，透明質酸鈉組的不良反應發生率明顯低于對照組（P<0.05），未發生嚴重的藥物不良反應。提示透明質酸鈉關節腔內注射治療膝關節OA的療效確切，促進膝關節功能的恢復，藥物不良反應輕，安全性較好，是一種治療膝關節OA安全有效的藥物。

總之，透明質酸鈉關節腔內注射治療膝關節OA的療效確切，促進膝關節功能的恢復，安全性較好，作用機制與其降低關節滑液中IL-1、IL-6和IL-8等細胞因子水平，減少關節軟骨的降解破壞密切相關。

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（收稿日期：2013-05-06）