肥胖對(duì)不同糖耐量者第一時(shí)相胰島素分泌功能的影響

何 揚(yáng)， 王 川， 黎 鋒， 程 樺， 嚴(yán) 勵(lì)

(中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 廣州510120)

第一時(shí)相胰島素分泌對(duì)維持正常血糖起著重要作用。眾所周知，肥胖是發(fā)展為胰島素抵抗的一個(gè)最重要的危險(xiǎn)因素［1］，而肥胖對(duì)胰島β 細(xì)胞功能的影響目前研究相對(duì)較少。本研究采用靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)(intravenous glucose tolerance test，IVGTT)測(cè)定第一時(shí)相胰島素分泌功能，口服葡萄糖-胰島素釋放試驗(yàn)(oral glucose-insulin release test，OG-IRT)測(cè)定胰島素敏感性指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)，分析肥胖對(duì)二者的影響。

材 料 和 方 法

1 對(duì)象

無(wú)家族史的正常糖耐量者(正常對(duì)照，normal control，NC)38 例，2 型糖尿病一級(jí)親屬正常糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)者32 例，糖調(diào)節(jié)受損(impaired glucose regulation，IGR)者67 例及新診斷的2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者(指本次研究中新診斷的糖尿病患者或已診斷但病程在1 年以內(nèi)且未服用過(guò)降血糖藥物者)35 例，共172 例，并按體重指數(shù)(body mass index，BMI)是否＞24 kg/m2分為超重/肥胖及正常體重2 個(gè)亞組。糖尿病診斷及分型根據(jù)1999 年WHO 專家咨詢委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。超重/肥胖分組根據(jù)2003 年中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南(試用)標(biāo)準(zhǔn)。年齡在35 ～70歲之間;病情穩(wěn)定，無(wú)應(yīng)激及急性代謝紊亂綜合征;無(wú)肝、腎功能損害及胃腸吸收功能不良;不合并其它影響糖代謝的疾病如嗜鉻細(xì)胞瘤、肢端肥大癥、Cushing 綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等。

2 方法

2.1 一般情況 所有受試者均詢問病史并體檢，記錄年齡﹑性別﹑身高﹑體重﹑BMI﹑腰圍﹑血壓等指標(biāo)。身高立位測(cè)2 次，取平均值。體重基礎(chǔ)狀態(tài)下測(cè)2 次，取平均值，BMI(kg/m2)=體重/身高2。取肋骨下緣與髂嵴連線中點(diǎn)水平為腰圍，立位測(cè)2 次，取平均值。血壓在基礎(chǔ)狀態(tài)下測(cè)2 次，取平均值。

2.2 胰島β 細(xì)胞功能及胰島素敏感性檢查 包括OG-IRT 和IVGTT。受試者行OG-IRT 前3 d，進(jìn)食碳水化合物在200 g 以上，并保持體重穩(wěn)定。在試驗(yàn)前1 d 忌劇烈運(yùn)動(dòng)并戒煙﹑戒酒，空腹12 ～14 h 后，在第2 d 早晨8:00 ～9:00 進(jìn)行檢查。順序:首日OGIRT，次日IVGTT。

OG-IRT:75 g 無(wú)水葡萄糖粉溶于300 mL 水中，5 min 內(nèi)喝完，自喝第一口葡萄糖水起記時(shí)，于0、30、60 和120 min 靜脈取血測(cè)血糖(glucose，G)和特異性胰島素(specific insulin，SI)。ISI 根據(jù)Cederholm 法計(jì)算:ISI = MCR/logMI，即用一定胰島素濃度(log-MI)條件下葡萄糖代謝的清除率(metabolic clearance rate，MCR)表示胰島素敏感性［MCR =M/MG;MG =(G0+G30+ G60+ G120)/4;MI = (SI0+ SI30+ SI60+SI120)/4;M =75 000/120 +(G0-G120)×1.15 ×180×0.19 ×體重/120］。

IVGTT:(1)在OG-IRT 后至少1 d 進(jìn)行試驗(yàn);(2)蝶形留置針插入一側(cè)肘正中靜脈，生理鹽水慢滴維持管道通暢;(3)在另一手臂，用葡萄糖25 g(50%葡萄糖50 mL)在2 min 內(nèi)快速靜脈注射，從注射葡萄糖開始記時(shí)，分別在0、3、4 和5 min 共4 個(gè)時(shí)點(diǎn)從留置針取血測(cè)特異性胰島素和血糖。以葡萄糖刺激后3 ～5 min 急性胰島素反應(yīng)(acute insulin response at 3 ～5 min，AIR3-5)表示第一時(shí)相胰島素分泌功能:AIR3-5=(SI3+SI4+SI5)/3 -SI0。

2.3 血樣處理及標(biāo)本檢測(cè) 靜脈血葡萄糖標(biāo)本即刻送檢。胰島素標(biāo)本離心得血清后，置于-30 ℃冰箱保存，定期統(tǒng)一檢測(cè)。靜脈血漿葡萄糖濃度應(yīng)用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀、葡萄糖氧化酶法檢測(cè);批內(nèi)差異2.8%，批間差異3.4%。血清特異性胰島素檢測(cè):應(yīng)用時(shí)間分辨性- 熒光免疫法(time-resolved fluorescence immunoassay，RT-FIA)，采用Auto-DELFIA 全自動(dòng)免疫檢測(cè)儀和特異性胰島素檢測(cè)試劑盒(Wallac);批內(nèi)差異1.7%，批間差異3.5%;與C 肽交叉反應(yīng)＜0.1%，與胰島素原交叉反應(yīng)＜0.1%，與脫64，65 -胰島素原交叉反應(yīng)為0.11%，與脫31，32 -胰島素原交叉反應(yīng)＜0.1%。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差(mean ±SD)表示;非正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)AIR3-5以中位數(shù)(median)表示，并取其自然對(duì)數(shù)，使之正態(tài)化后進(jìn)行分析。正態(tài)分布變量多組間比較采用單因素方差分析及協(xié)方差分析，二亞組間比較采用獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)，構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson 相關(guān)系數(shù)計(jì)算。應(yīng)用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 4 組間一般資料的比較

T2DM 組年齡高于NGT 及NC 組(均P ＜0.05)，IGR 組年齡高于NC 組(P ＜0.05);收縮壓T2DM 及IGR 組高于NGT 及NC 組(均P ＜0.05)，舒張壓IGR組高于NGT 及NC 組(均P ＜0.01);性別、BMI 及腰圍4 組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)，見表1。

表1 4 組一般臨床資料的比較Table 1. Comparison of clinical data among the 4 groups (mean±SD)

2 胰島β 細(xì)胞功能

從NC、NGT、IGR 到T2DM，AIR3-5呈逐漸降低趨勢(shì)。T2DM 組與其余3 組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＜0.01);IGR 組與NGT 及NC 組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＜0.01);NGT 組與NC 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。用協(xié)方差分析矯正年齡及收縮壓、舒張壓的影響，結(jié)果也一致，見表2。

3 胰島素敏感性

從NC、NGT、IGR 到T2DM，ISI 呈逐漸降低趨勢(shì)。T2DM 組與其余3 組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＜0.01);IGR 組與NGT 及NC 組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＜0.01);NGT 組與NC 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見表2。

4 ISI 與反映肥胖的指標(biāo)及AIR3-5的相關(guān)性分析

ISI 與BMI 和腰圍在各組均呈負(fù)相關(guān)，與AIR3-5在NC 組呈負(fù)相關(guān)，而在其余各組均呈正相關(guān)(均P＜0.05)，見表3。

表2 4 組間胰島素第一時(shí)相分泌和胰島素敏感性的比較Table 2. Comparison of first-phase insulin secretion and insulin sensitivity among the 4 groups

表3 ISI 與BMI、腰圍及AIR3-5的相關(guān)系數(shù)及顯著性水平Table 3. The correlation analysis of ISI with BMI，waistline or AIR3-5

5 按是否超重/肥胖把各組再分為2 個(gè)亞組，分別比較胰島素分泌功能及胰島素敏感性

5.1 4 對(duì)亞組間一般資料的比較 4 組間超重/肥胖亞組BMI 及腰圍均高于正常體重亞組(均P ＜0.01);T2DM 超重/肥胖亞組舒張壓高于正常體重亞組(P ＜0.01)，NGT 超重/肥胖亞組收縮壓及舒張壓均高于正常體重亞組(均P ＜0.01)，其余亞組間血壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05);4 對(duì)亞組間年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)，見表4。

5.2 胰島β 細(xì)胞功能 NC 超重/肥胖亞組較正常體重亞組AIR3-5顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，用協(xié)方差分析矯正收縮壓和舒張壓的影響，結(jié)果也一致;而其余3 個(gè)亞組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)，見表5。

5.3 胰島素敏感性 超重/肥胖亞組較正常體重亞組ISI 有降低趨勢(shì)，其中T2DM、NGT 及NC 3 對(duì)亞組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＜0.05)，而IGR 2 對(duì)亞組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見表5。

表4 超重/肥胖和正常體重亞組間一般臨床資料的比較Table 4. Comparison of clinical data between obesity/overweight and normal weight subgroups (mean±SD)

表5 超重/肥胖和正常體重亞組間第一時(shí)相胰島素分泌和胰島素敏感性的比較Table 5. Comparison of first-phase insulin secretion and insulin sensitivity between obesity/overweight and normal weight subgroups

討 論

2 型糖尿病是與遺傳相關(guān)非常強(qiáng)的疾病，2 型糖尿病的一級(jí)親屬是糖尿病發(fā)病的高危人群［2］，常用于2 型糖尿病自然病程的研究。

在目前眾多檢測(cè)胰島素抵抗的方法中，1979 年Defronzo 等建立的高胰島素正常血糖鉗技術(shù)(Clamp)和Bergman 提出的最小模型法(minimal model method，MMM)是被廣泛接受的方法。Clamp測(cè)定的胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝率是目前國(guó)際公認(rèn)的研究人體胰島素敏感性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。而MMM 測(cè)定的胰島素敏感性被認(rèn)為是與Clamp 同效的好方法。但因測(cè)定儀器昂貴和(或)取血次數(shù)太多而限制了以上方法在大樣本臨床研究中的應(yīng)用。1990 年Cederholm 等［3］對(duì)OG-IRT 重新設(shè)計(jì)出計(jì)算胰島素敏感性的數(shù)學(xué)公式:ISI =MCR/logMI，即用一定胰島素濃度(logMI)條件下MCR 表示胰島素敏感性，其與SI 相關(guān)性良好，且測(cè)定方法簡(jiǎn)單易行。本研究采用OG-IRT 計(jì)算ISI 值表示胰島素敏感性，結(jié)果顯示:從NC、NGT、IGR 到T2DM，胰島素敏感性呈逐漸降低趨勢(shì)，其中無(wú)家族史的正常糖耐量超重/肥胖者已存在胰島素抵抗，胰島素抵抗水平在新診斷的T2DM 超重/肥胖亞組中達(dá)到高峰，這與國(guó)內(nèi)外大部分研究的發(fā)現(xiàn)是一致的［4］。但本研究發(fā)現(xiàn)肥胖對(duì)IGR 組患者胰島素敏感性無(wú)明顯影響，這與國(guó)內(nèi)外部分研究結(jié)果不同，考慮與本研究所入選患者總體肥胖程度不嚴(yán)重有關(guān)。

本研究通過(guò)IVGTT 測(cè)定AIR3-5來(lái)反映第一時(shí)相胰島素分泌功能，結(jié)果顯示:從NC、NGT、IGR 到T2DM，第一時(shí)相胰島素分泌功能逐漸降低。其中2型糖尿病一級(jí)親屬正常糖耐量者與無(wú)家族史的正常糖耐量者比較AIR3-5已有明顯降低。且在無(wú)家族史的正常糖耐量組中，超重/肥胖亞組較正常體重亞組AIR3-5顯著升高，而其余3 對(duì)亞組間比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明無(wú)家族史的正常糖耐量者隨著胰島素抵抗的加重，第一時(shí)相胰島素分泌功能可相應(yīng)增加，而有家族史的正常糖耐量者此種代償能力已喪失，因此較無(wú)家族史的正常糖耐量者更易發(fā)展為糖代謝異常。而隨著病情進(jìn)展為IGR 及T2DM，此種代償能力進(jìn)一步喪失。這與國(guó)內(nèi)的一些研究結(jié)果不一致［5-7］，考慮與選用的胰島素分泌指標(biāo)不同有關(guān)(國(guó)內(nèi)的一些研究多選用代表基礎(chǔ)胰島素分泌的HOMAβ 指標(biāo))。而目前許多研究顯示糖尿病發(fā)病過(guò)程中，首先出現(xiàn)的是早期胰島素分泌缺陷，之后再出現(xiàn)基礎(chǔ)胰島素分泌受損。

本研究發(fā)現(xiàn)ISI 與代表肥胖的指數(shù)如BMI 和腰圍在各組均呈顯著負(fù)相關(guān)，提示隨著肥胖程度的增加，胰島素敏感性逐漸降低，臨床可用這些指標(biāo)來(lái)粗略估計(jì)有無(wú)胰島素抵抗。本研究尚發(fā)現(xiàn)ISI 與AIR3-5在NC 組呈負(fù)相關(guān)，而在其余各組均呈正相關(guān)。這進(jìn)一步說(shuō)明無(wú)家族史的正常糖耐量者隨著胰島素抵抗的加重，第一時(shí)相胰島素分泌功能代償性增加，而有家族史的正常糖耐量者及IGR、T2DM 者此種代償能力已喪失，隨著胰島素抵抗的加重，第一時(shí)相胰島素分泌功能也隨之下降。但因本研究例數(shù)較少，尚需更多的研究以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)肥胖對(duì)不同糖耐量人群胰島β 細(xì)胞分泌功能影響各不相同。無(wú)家族史的正常糖耐量者隨著胰島素抵抗的加重，第一時(shí)相胰島素分泌功能代償性增加，而2 型糖尿病一級(jí)親屬正常糖耐量者及糖調(diào)節(jié)受損和2 型糖尿病患者則不能代償性增加，而是隨著胰島素抵抗的加重，第一時(shí)相胰島素分泌功能也降低。因此，對(duì)于糖尿病的高危人群及早采取措施保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能至關(guān)重要。

［1］ 毛紅仙，汪大望，胡銀素，等. 瘦素、抵抗素、2 型糖尿病間的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)病理生理雜志，2006，22(8):1647-1649.

［2］ Wilson PW，Meigs JB，Sullivan L，et al. Prediction of incident diabetes mellitus in middle-aged adults:the Framingham offspring study［J］. Arch Intern Med，2007，167(10):1068-1074.

［3］ Cederholm J，Wibell L. Insulin release and peripheral sensitivity at the oral glucose tolerance test［J］. Diabetes Res Clin Pract，1990，10(2):167-175.

［4］ 李 萍，王 磊，劉蓉輝，等.不同腹內(nèi)脂肪/皮下脂肪比值的糖耐量正常人群胰島素敏感性與胰島β 細(xì)胞分泌功能的研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14(3A):740-742.

［5］ 安雅莉，高 妍，朱 倩，等.不同體重指數(shù)新診斷2 型糖尿病患者胰島素分泌和胰島素抵抗?fàn)顩r調(diào)查［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89(14):1117-1121.

［6］ 李 亞，徐 杰，李社莉，等. 2 型糖尿病一級(jí)親屬的代謝狀態(tài)與炎癥因子的相關(guān)性［J］. 廣東醫(yī)學(xué)，2011，32(17):2278-2280.

［7］ 龔 媛，劉圓圓，宋 潔，等. 四川地區(qū)2 型糖尿病患者一級(jí)親屬代謝綜合征及胰島分泌功能的研究［J］. 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2010，27(5):1111-1114.