藥品生產質量管理規范（2010年修訂）檢查指南

北京市藥品監督管理局

□文 叢駱駱 等

(接12月下)

3. 無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別。

A級：高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36～0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。

B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。

C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。

以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如表1。

4. 應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測。

4.1 根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控。

4.2 在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區進行懸浮粒子監測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。

4.3 在B級潔凈區可采用與A級潔凈區相似的監測系統。可根據B級潔凈區對相鄰A級潔凈區的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。

4.4 懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。

4.5 日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時的空氣采樣量不同。

4.6 在A級潔凈區和B級潔凈區，連續或有規律地出現少量≥5.0 μm的懸浮粒子時，應當進行調查。

4.7 生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區的懸浮粒子應當達到表中的“靜態”標準。

4.8 應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區（必要時）進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，但自凈時間應當達到規定要求。

4.9 應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。

5. 應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。

6. 對表面和操作人員的監測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監測外，可在系統驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監測。

潔凈區微生物監測的動態標準(1)如表2。

7. 應當制定適當的懸浮粒子和微生物監測警戒限度和糾偏限度。操作規程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。

無菌藥品的生產操作環境可參照表格中的示例進行選擇如表3、表4。

8. 在任何運行狀態下，潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。

表1

應當特別保護已清潔的與產品直接接觸的包裝材料和器具及產品直接暴露的操作區域。

當使用或生產某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產品時，空氣凈化系統的送風和壓差應當適當調整，防止有害物質外溢。必要時，生產操作的設備及該區域的排風應當作去污染處理（如排風口安裝過濾器）。

9. 應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。

10. 應設送風機組故障的報警系統。應當在壓差十分重要的相鄰級別區之間安裝壓差表。壓差數據應當定期記錄或者歸入有關文檔中。

11. 軋蓋會產生大量微粒，應當設置單獨的軋蓋區域并設置適當的抽風裝置。不單獨設置軋蓋區域的，應當能夠證明軋蓋操作對產品質量沒有不利影響。

表2

表3

表4

12. 無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。

13.如企業采用隔離操作技術或吹灌封技術，還應同時考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第14條和17條的要求。

13.1 高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環境的設計，應當能夠保證相應區域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門，也可是同滅菌設備相連的全密封系統。

物品進出隔離操作器應當特別注意防止污染。

隔離操作器所處環境取決于其設計及應用，無菌生產的隔離操作器所處的環境至少應為D級潔凈區。

13.2 用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A級空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B級潔凈區的式樣，該設備至少應當安裝在C級潔凈區環境中。在靜態條件下，此環境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準，在動態條件下，此環境的微生物應當達到標準。

用于生產最終滅菌產品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區環境中。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第3條的相關要求。

非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環境應當按照D級潔凈區的要求設置。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第12條的相關要求。

(未完待續)