阿德夫韋酯聯(lián)合肝絡欣丸對慢性乙肝患者血清炎性細胞因子的影響

郎曉林 吳立海 賈春輝

據(jù)統(tǒng)計，全球有超過3．5億人是CBD病毒(HBV)攜帶者，我國約有1．2億人為HBsAg慢性攜帶者［1］。機體免疫的平衡與CHB的發(fā)病密切相關(guān)，HBV作用于機體后，免疫細胞在清除HBV的同時也對肝細胞產(chǎn)生損傷作用，因此加重肝臟的炎性反應，使肝臟發(fā)生纖維化甚至有發(fā)生癌變的可能。在此過程中有兩類細胞因子發(fā)揮作用，一類為促炎因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等;另一類為抑炎因子，如白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)等，其中IL-10在所有的抑炎因子中作用最為突出［2］。CHB治療的關(guān)鍵是抗病毒治療。本研究通過阿德夫韋酯(ADV)聯(lián)合肝絡欣丸治療CHB與單用ADV治療CHB的療效對比，從抗病毒和提高機體抵抗感染能力探討CHB患者應用ADV并肝絡欣丸治療CBD的機制。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇我院2010年2月至2012年10月感染科CHB患者76例，CHB的診斷符合中華醫(yī)學會感染病學分會和肝病學分會2005年聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中的標準［3］。患者隨機分為2組，每組38例。對照組男20例，女18例;聯(lián)合用藥組，男24例，女14例，2組患者治療前一般指標具有均衡性。

1．2 藥品、試劑與儀器 阿德夫韋酯片(10 mg/片，葛蘭素史克公司);肝絡欣丸(中港臺資山西旭洲制藥有限公司生產(chǎn))。ELISA試劑盒(深圳芬德生物技術(shù)有限公司);肝功能指標檢測(CX7型全自動生化分析儀，美國beckman公司，試劑由beckman公司提供)。HBV DNA熒光定量試劑盒(廣州達安基因股份有限公司)。

1．3 治療方法 對照組口服阿德夫韋酯10 mg/d，1次/d。聯(lián)合用藥組口服阿德夫韋酯同時口服肝絡欣丸12 g/次，3次/d，根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》中的規(guī)定確定療程。

1．4 觀察指標 肝功能指標:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL);HBV DNA定量;血清炎性因子TNF-α、IL-6和IL-10含量測定。

1．5 血清樣品制備 取患者入組前1 d和療程結(jié)束后空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心后取血清，置－80℃冰箱保存待檢。

1．6統(tǒng)計學分析應用SPSS 13．0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 2組血清HBV DNA水平和肝功能指標比較 2組治療前肝功能指標ALT、AST、TBIL和血清HBV DNA水平差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。治療后2組患者肝功能指標ALT、AST、TBIL和血清HBV DNA水平均顯著降低(P＜0．05);與對照組比較，聯(lián)合用藥組治療后肝功能指標ALT、AST、TBIL和血清HBV DNA水平顯著降低(P ＜0．05)。見表1。

表1 2組血清HBV DNA水平和肝功能指標比較

2．2 2組血清TNF-、IL-6和IL-10含量比較 2組患者治療后血清TNF-α、IL-6含量均顯著降低，IL-10含量顯著升高(P＜0．05);與對照組比較，聯(lián)合用藥組治療后患者血清TNF-α、IL-6含量顯著下降，IL-10含量顯著升高(P＜0．05)。見表2。

2．3 不良反應 治療期間未發(fā)現(xiàn)與使用ADV相關(guān)的腎功能損害，對照組有2例患者出現(xiàn)乏力、惡心、腹脹、腹痛;聯(lián)合用藥組有1例患者出現(xiàn)惡心、消化不良、腹瀉，但均能耐受，沒有患者因不良事件而終止治療。

表2 2組患者血清TNF-α、IL-6和IL-10水平比較

3 討論

CHB的防治必須在清除HBV病毒的同時不破壞或改善機體抗免疫力。因此，選擇聯(lián)合用藥，即采用合適的抗病毒藥物同時輔以調(diào)整機體免疫力的藥物，會起到比單用抗病毒藥物更好的效果［4］。阿德夫韋酯是一種口服核苷類抗HBV藥物，可競爭性抑制HBV多聚酶從而終止其DNA鏈的延長，從而使CHB患者病毒學和肝功能指標得到明顯改善。肝絡欣丸以扶正祛邪為治則，強調(diào)益氣補腎法，具有清熱利濕、解毒退黃之功效，用于各類肝炎、肝硬化的治療。有報道肝絡欣丸具有抑制病毒、保肝護肝、雙向調(diào)節(jié)免疫、促進肝細胞再生的作用［5］。

TNF-α是主要由激活的單核巨噬細胞分泌產(chǎn)生的小分子蛋白，其在體內(nèi)細胞因子網(wǎng)絡中起重要調(diào)節(jié)作用，它可刺激機體產(chǎn)生IL-6等炎性反應介質(zhì)，參與多種疾病的病理生理過程［6］。IL-6是誘導前體細胞向Th2細胞分化的直接刺激因子，其在CHB的進程中可導致機體細胞免疫功能的降低［7］。IL-10為免疫抑制因子，主要由Th2細胞、活化的B細胞、單核細胞、巨噬細胞分泌，其可通過抑制多種細胞合成其他細胞因子而發(fā)揮下調(diào)炎性反應，拮抗促炎介質(zhì)的作用。

本結(jié)果顯示:治療后2組患者血清HBV DNA水平和肝功能指標TBIL、AST、ALT均顯著下降(P ＜0．05)，且聯(lián)合用藥組治療后肝功能指標和HBV DNA水平較對照組明顯下降(P＜0．05)。表明阿德夫韋酯聯(lián)合肝絡欣丸能進一步提高CHB患者抗HBV的療效。本結(jié)果還顯示，聯(lián)合用藥組治療后較對照組治療后血清TNF-α、IL-6含量顯著降低，IL-10含量顯著升高，提示ADV聯(lián)合肝絡欣丸治療可以促進機體免疫功能的恢復，增強機體抗HBV的能力，為機體清除病毒創(chuàng)造條件。

綜上所述，阿德夫韋酯聯(lián)合肝絡欣丸治療CHB能夠抑制血清中TNF-和IL-6的釋放，促進血清中IL-10的釋放，提高患者的免疫功能，增強機體清除病毒的能力。兩藥聯(lián)合應用療效好且無明顯不良反應，值得推廣應用。

1 朱麗坤．乙型肝炎患者免疫球蛋白的檢測意義．河北醫(yī)藥，2012，34:284-285．

2 Miyazoe S，Hamasaki K，Nakata K，et al．Influence of interleukin-10 gene promoter polymorphisms on disease progression in patients chronically infected with hepatitis b virus．Am J Gastroenterol，2002，97:2086-2092．

3 中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南．中華傳染病雜志，2005，23:421-431．

4 姚琰．趙紅兵肝絡欣丸對慢性乙型肝炎患者免疫功能的影響．中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2009，19:366-367．

5 王旭中，時貞平，王玉璽．肝絡欣丸的臨床應用．中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2007，13:784-785．

6 范再英．慢性乙型肝炎患者血清細胞因子水平的檢測及意義．檢驗醫(yī)學與臨床，2009，6:31-33．

7 Guillot C，Coathalem H，Chetritt J，et al．Lethal hepatitis after genltransferof IL-6 in the liver is independent of immune responses and dependent on apoptosis of hepatocytes:a rodent model or IL-6-induced hepatitis．J Immunol，2001，166:5225-5235．