視黃醇結合蛋白-4與糖尿病腎臟病變的相關性研究

雷琳 郭靜霞 任巧華 王欣

視黃醇結合蛋白4(retinol binding protein，RBP-4)是一種小分子蛋白，分子量為21 kDa。其主要是由肝細胞合成，并也表達于在骨骼肌和脂肪組織，RBP-4通過視黃醇和運甲狀腺蛋白從而送到組織中去。研究發現RBP-4和肥胖癥以及2型糖尿病有著密切的關系，RBP-4在糖尿患者體內升高，伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者其水平更高，血漿RBP-4的濃度受腎臟疾病影響［1］。糖尿病腎病患者早期就出現腎臟損害，因此血液RBP-4是診斷早期糖尿病腎病的一個較敏感的指標［2，3］。本研究通過對糖尿病患者血尿RBP-4含量來進一步研究其對于腎臟疾病的早期診斷和病情評估的重要意義。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取我院2010年6月至2011年10月符合納入標準的糖尿病腎病患者(A組)60例，男30例，女30例;年齡52～75歲，平均年齡(63±12)歲;糖尿病無腎病患者(B組)60例，男36例，女24例;年齡48～77歲，平均年齡(63±14)歲;健康無病者(C組)60例，男29例，女31例;年齡49～78歲，平均年齡(64±14)歲。3組間年齡分配，性別構成基本匹配，具有可比性。

1．2 入選與排除標準

1．2．1 入選標準:2組糖尿病患者入選標準按1997年美國糖尿病協會糖尿病診斷標準:有糖尿病癥狀，并且1 d中任何時候血漿葡萄糖濃度≥11．1 mmol/L，或空腹至少8 h后血漿葡萄糖濃度≥7．0 mmol/L，或OGTT 2 h 血糖濃度≥11．1 mmol/L，糖尿病腎病以24 h尿白蛋白排泄率分成糖尿病無腎病組(24 h尿白蛋白排泄率＜200 μg/min)，糖尿病腎病組(24 h尿白蛋白排泄率≥200 μg/min)。

1．2．2 排除標準:糖尿病患者無糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性并發癥，無肝臟疾患、肺間質纖維化、膠原性疾病及腫瘤。

1．3 方法 受試者均清晨空腹抽取靜脈血液5 ml，37℃30 min后離心(3 000 r/min)分離血清用于血液RBP-4的測定。留24 h尿液于干凈容器中，混勻后準確記錄總尿量(加10 ml甲苯防腐)，各取1 ml測定尿蛋白排泄(UAE)，并計算尿蛋白排泄率(UAER)，同時留取晨尿，離心取上清液，用于尿液RBP-4的測定。血清以及尿液中RBP-4均采用免疫透射比濁法進行測定。儀器為日立7600全自動生化分析儀。試劑盒采用人活性結合型RBP-4酶聯試劑盒。血RBP-4參考值:(28±8)mg/L。

1．4統計學分析應用SPSS 15．0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗或秩和檢驗，多組間比較采用單因素方差分析(F)，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

24 h UAER，B組與C組差異無統計學意義(P＞0．05)，而A組則明顯高于B組和C組，差異有統計學意義(P＜0．05)。糖尿病患者RBP-4都可升高，B組與C組比較升高，差異有統計學意義(P＜0．05);A組與其他2組比較，差異有統計學意義(P ＜0．05)。見表1。

表1 3組血液、尿液中RBP-4含量24 h UAER比較

3 討論

本研究認為在糖尿病腎病中，血清及尿RBP-4的濃度有明顯的提高。與對照組相比，糖尿病腎病的RBP-4的濃度是明顯提升的。RBP-4存在于正常人體內，在肝臟合成，腎臟代謝排出，其生理功能是維生素A的重要的載體蛋白，起到轉載、運輸等作用。在肝細胞外，RBP-4主要表達于骨骼肌和脂肪組織中。腎臟在維護整個人體內環境的視黃醇的平衡中起著至關重要的作用。它是通過腎小球濾過和隨后將RBP-4重吸收到鄰近小管的方式來調節的。正常情況下，原尿中的 RBP-4約99．98%在腎近曲小管被重吸收，尿中 RBP-4的排出量取決于腎小管的重吸收功能。當腎小球濾過膜或腎小管功能受損時，尿中RBP-4水平顯著增加，衰減的GFR會引起全身體循環中RBP-4的聚積。一個RBP-4復合物一旦和運甲狀腺結合蛋白在微環境中結合成四聚體，就會減少腎臟對RBP-4的清除。在糖尿病腎病早期，尿RBP-4排泄增加先于微白蛋白尿出現，被認為是反映早期腎損害的標志。

糖尿病腎病患者較無腎臟損傷的糖尿病患者，其血清RBP-4水平明顯升高，提示RBP-4可能參與糖尿病腎病的進展過程中，糖尿病患者由于內分泌、滲透壓等長期失衡，腎小球濾過屏障以及腎小管的分解功能均受到損傷。腎小球的濾過功能下降，血中RBP-4相對升高［4，5］，相比其他檢測方法血RBP-4更加穩定穩定，比起易分解的尿微球蛋白等指標，其更為可靠。作為靈敏檢測腎臟損傷的手段，其在肝功正常的前提下是理想的生化參考指標。但成本相對高于傳統腎功檢測指標，限制了其臨床推廣應用。聯合檢測應用于臨床可望在相對成本穩定的基礎上代替部分腎活檢等有創操作。關于RBP-4的研究進行了多層次多領域的基礎及臨床實踐［6，7］。

總之，本研究顯示2型糖尿病患者血尿RBP-4水平與進展性的腎臟損傷有密切關系，可能成為其診斷及治療的一個特異性標志物。

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2 Kim SH，Choi HJ，Im JA．Retinol-binding protein 4 responses during an oral glucose tolerance testing in women with gestational diabetes mellitus．Clin Chim Acta，2008，391:123-125．

3 Graham TE，Yang Q，Blüher M，et al．Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean，obese，and diabetic subjects．N Engl J Med，2006，354:255-263．

4 Choy M，Younb S，Lee H，et al．Plasma rednol-binding protein 24 eoneentraions are elevated in human subjects with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes．Diabetes Care，2006，29:2457-2461．

5 Jia W，Wu H，Bao Y，et al．Association of serum retinol-binding protein 4 and visceral adiposity in chinese subjects with and without type 2 diabetes．J Clin Endocrinol Metab，2007，92:3224-3229．

6 Wu H，Jia W，Bao Y，et al．Serum retinol binding protein 4 and nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus．Diabetes Res Clin Pratt，2008，79:185-190．

7 Ziegeflmeier M，Kratzsch JU，Bachmann A，et al．Serum levels of adipokine retinol-binding protein-4 in relation to renal function．Diabetes Care，2007，30:2588-2592．