視黃醇結合蛋白4與妊娠期糖尿病的相關性研究

張洪梅 許華強 劉美華 陳艷 裴薇

視黃醇結合蛋白4與妊娠期糖尿病的相關性研究

張洪梅 許華強 劉美華 陳艷 裴薇

目的 探討血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)與妊娠期糖尿病(GDM)的關系。方法 選取產科門診孕24～28周的孕婦, 糖耐量正常組( NGT) 40 人、糖耐量減低組( GIGT) 42 人、妊娠期糖尿病組(GDM) 38 人, 采用ELISA 方法測空腹RBP4, 并測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS), 計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR), 分析各指標間的相關性。結果 血清RBP4 濃度在NGT 組、GIGT 組、GDM 組依次升高,差異有統計學意義(P＜0.01) 。血清RBP4濃度與FPG、FINS、HOMA-IR呈顯著正相關(P＜0.01)。結論RBP4與GDM的發生有明顯相關性, 可能參與了GDM的胰島素抵抗。

視黃醇結合蛋白；妊娠期糖尿病；相關性

妊娠期糖尿病( GDM) 是妊娠期發生或首次發現的不同程度的糖代謝異常, 可嚴重危及母嬰健康, 并與多種不良妊娠結局密切相關。其病因至今尚不清楚, 胰島素抵抗(IR)和胰島β細胞分泌降低被認為是GDM 發病機制的重要環節。近來研究顯示脂肪細胞分泌的多種細胞因子在IR 和GDM中起重要作用。視黃醇結合蛋白4是一種新發現的脂肪細胞因子, 研究證實其參與了2型糖尿病的胰島素抵抗［1］。本研究通過檢測GDM孕婦的血清RBP4水平, 旨在探討RBP4與GDM及IR的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3月至2012年8月在本院產科門診定期產檢的孕婦, 在孕24～28周, 進行50 g 葡萄糖負荷試驗( GCT), 1 h 后抽取靜脈血查血糖≥7.8 mmol /L者, 進一步行75 g 糖耐量試驗( OGTT), 根據美國國家糖尿病資料組( NDDG) 推薦的診斷標準：空腹及1、2、3 h 靜脈血糖值分別為5.8、10.6、9.2、8.1 mmol /L, 如血糖有2項或2項以上達到標準可診斷為GDM, 只有一項高于標準診斷為糖耐量減低(GIGT)。按其結果進行分組, 糖耐量正常組( NGT) 40人, 年齡(28.6±4.1)歲, 孕周(27.7±1.8)周；糖耐量異常組(GIGT)42人, 年齡(29.1±3.9）歲, 孕周(27.9±1.7)周；妊娠期糖尿病組( GDM) 38人, 年齡(29.3±4.4)歲, 孕周(28.1±1.9)周。三組孕婦年齡、孕周差異無統計學意義(P＞0.05)。所有孕婦均無煙酒等不良嗜好, 既往均無高血壓、心臟病、內分泌代謝性疾病及肝臟、腎臟病史, 無感染和炎癥及其他妊娠合并癥、并發癥等。

1.2 方法 孕婦檢查前晚禁食8～10 h, 次晨空腹抽取肘靜脈血4 ml, 測空腹血糖( FPG)、空腹胰島素( FINS), 余血樣靜置1 h后, 3000 r/min離心15 min, 吸取血清置于－70℃低溫冰箱保存, 待標本收集完畢, 同批測定血清RBP4。血糖采用葡萄糖氧化酶法檢測；胰島素采用放射免疫法測定；應用穩態模型評估法( HOMA)評估胰島素抵抗指數( HOMA-IR),計算方法為HOMA-IR = FBG×FINS /22.5；血清RBP4 采用ELISA 方法測定, 試劑盒購于美國Phoenix公司。測量身高、體重, 計算體重指數(BMI)[BMI=體重/身高2(kg/m2)]。

1.3 統計學方法 應用SPSS15.0統計軟件包進行分析, 計量資料以x-±s表示, 由于HOMA-IR為非正態分布, 經對數轉換后再進行分析。多個樣本均數的比較采用方差分析。RBP4與臨床其他指標分別進行直線相關分析。P <0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦各項觀察指標的比較 從NGT組到GDM組FPG、FINS、HOMA-IR及RBP4水平逐漸升高, 組間比較差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

2.2 血清RBP4與其他指標間的直線相關分析 血清RBP4與 FPG、FINS、HOMA-IR、BMI呈顯著正相關 (r=0.368、0.357、0.432、0.337, P＜0.01)。

表1 三組孕婦各項觀察指標的比較(x-±s)

3 討論

妊娠期糖尿病的發病機理復雜, 目前研究認為IR是其重要的病理生理基礎。近年來研究發現IR 的發生與某些脂肪細胞因子相關, 這些脂肪細胞因子可能在妊娠期糖尿病的發生發展中起重要作用。視黃醇結合蛋白4 (RBP4)主要在肝臟表達,是體內一種重要的轉運蛋白,主要負責結合和轉運維生素A。新近發現RBP4在脂肪中也有表達和分泌, 是一個新的脂肪因子。基礎研究表明, RBP4 參與了IR的發生,臨床研究進一步表明RBP4與糖尿病、代謝綜合征以及多囊卵巢綜合征等胰島素抵抗相關疾病存在密切的關聯[2-4]。RBP4導致IR的可能機制：①在肌肉組織, RBP4抑制磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)的活性, 及抑制胰島素受體后底物-1(IRS-1)的磷酸化, 導致肌肉攝取葡萄糖減少［1］；①在肝臟, RBP4能夠誘導肝細胞表達糖異生的酶類如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK), 增加肝糖的輸出［1］；③視黃醇是合成維甲酸受體(RAR)和類維甲酸受體(RXR)的配體的前體物質, 而RXR是過氧化物酶體增殖體激活受體(PPARγ)的配體, PPARγ調節與脂肪酸代謝有關的基因的轉錄, RBP4有可能通過下調肌肉內或肝臟內脂肪酸的代謝而導致IR［5］。

關于GDM 患者血清RBP4 水平的變化尚存爭議。Chan等研究顯示［6］, 妊娠期糖尿病患者血清RBP4相較于健康孕婦明顯增高, RBP4 可能影響GDM的發生、發展和結局。本研究結果表明, 血清RBP4水平在正常孕婦、GIGT、GDM孕婦中逐漸升高, 提示RBP4與GDM的發生存在著密切的聯系；相關分析表明RBP4與空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數呈顯著正相關, 表明RBP4可能參與了GDM患者IR的發生、發展。由此推論, 高水平RBP4是GDM的危險因素,而降低RBP4水平可能成為預防和治療GDM的一個新靶點。

［1］ Yang Q, Graham TE, Mody N, et al.Serum retinol-binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes.Nature, 2005, 436 (2) : 356-362.

［2］ Graham TE, Yang Q, Blüher M, et al.Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, and diabetic subjects.N Engl J Med,2006, 354(4): 2552-2563.

［3］ Qi Q, Yu Z, Zhao F, et al.Elevated retinol-binding protein 4 levels are associated with metabolic syndrome in chinese people.J Clin Endocrinol Metab, 2007, 12(7): 4827-4834.

［4］ Li WP, Cai QF, Mao SK, et al.Elevated serum RBP4 is associated with insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome.Endocrine, 2006, 3(2): 283-287.

［5］ Mc Garry JD.Banting lecture 2001：dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes.Diabetes, 2002,51(1):7-18.

［6］ Chan T F, Chen H S, Chen Y C, et al.Increased serum retinolbinding protein 4 concentrations in women with gestational diabetes mellitus.Rep rod Sci, 2007, 14 (2):169 - 174.