阿德福韋酯聯合干擾素對慢性乙型病毒性肝炎患者血清IL-17的影響

李玉魁 陳疏敏

阿德福韋酯聯合干擾素對慢性乙型病毒性肝炎患者血清IL-17的影響

李玉魁 陳疏敏

目的 探討阿德福韋酯聯合干擾素對慢性乙肝患者血清白細胞介素-17(IL-17)的影響。方法 92例慢性乙肝患者隨機分為兩組, 觀察組46例, 對照組46例, 對照組采用阿德福韋酯治療, 觀察組采用干擾素聯合阿德福韋酯治療, 治療12月后觀察療效。治療前后測定血清IL-17。結果 觀察組患者的ALT復常率、HBV-DNA陰轉率和HbeAg陰轉率均高于對照組(P＜0.05)。兩組治療后患者的血清IL-17均有明顯降低, 并且治療后與對照組比較, 觀察組降低更明顯(P＜0.05)。結論 阿德福韋酯聯合干擾素可以通過降低IL-17表達改善慢性乙肝病情。

慢性乙肝；阿德福韋酯；干擾素；白細胞介素-17

乙型肝炎在我國的發病率很高, 肝硬化和原發性肝癌發生的主要病因, 是一種嚴重危害人類健康的傳染病。因此,對于它的治療是臨床工作者研究的熱點。對于其發病機理,過去多傾向于傳統的Thl/Th2失平衡模式, 但是近些年發現獨立于Thl和Th2外的Th17扮演了重要角色［1］, Thl7細胞是一類新發現的效應性CD4+Th細胞亞群, 其發現彌補了在解釋疾病免疫病理機制中的局限性, 成為近年來研究的熱點。本研究主要觀察阿德福韋酯聯合干擾素治療慢性乙型肝炎,患者血清IL-17的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年6月至2012年2月在本科進行治療的慢性乙肝患者92例作為研究對象, 所有病例的診斷均符合中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會和肝病學分會制定的病毒性肝炎防治方案, HBV-DNA定量≥106 copces/ml。所有患者隨機分為兩組, 觀察組46例, 其中男25例, 女21例,年齡20～52歲, 平均年齡(39.2±6.3)歲；對照組46例, 其中男27例, 女19例, 年齡18～55歲, 平均年齡(38.7±6.1)歲。兩組患者性別、年齡、病情等差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。所有患者經查甲肝、丙肝、戊肝病毒性肝炎感染指標均為陰性, 經彩色超聲或CT等檢查排除肝外梗阻性黃疸, 排除明顯的心、腦、腎、神經系統疾病等, 均簽署知情同意書, 并經醫院醫學倫理委員會同意。

1.2 治療方法 兩組患者均給予保肝、支持及對癥治療,對照組給予阿德福韋酯10 mg口服,1次/d；觀察組在對照組治療的基礎上加用干擾素300萬U肌內注射, 隔天1次。療程12個月。

1.3 觀察指標 治療結束后觀察血清ALT恢復正常率、血清HBV-DNA陰轉率(血清HBV-DNA濃度(1.0×103copies/ml為陰性), HBeAg陰轉率。

1.4 HBV-DNA和IL-17的測定 清晨空腹抽取靜脈3 ml,靜置30 min, 以2000 r/min離心15 min分離血清, 將其吸取后放入Ependoff管中, 置于-20℃冰箱保存備檢。采用聚合酶鏈反應法檢測血清HBV-DNA, 檢驗靈敏度為1000copies/ml, 使用Roche LightCycler檢測儀, 所用試劑為深圳匹基公司生產。采用生物素一親合素雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗法(ABC—ELISA) 測定血清IL-17的濃度, 試劑盒均由美國Biotich—nology Systems公司提供。

1.5 統計學方法 采用SPSS 11.5統計軟件對所有實驗數據進行整理與分析, 計數資料的比較采用卡方檢驗, 計量資料進行正態性檢驗, 正態分布的數據用(x-±s)表示, 偏態分布數據比較前經變量轉換為正態, 用中位數與四分位數間距表示, 兩樣本均數比較的t檢驗采用成組設計。檢驗水準定為α=0.05, P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者ALT復常率、HBV-DNA陰轉率和HbeAg陰轉率 治療12月后, 觀察組患者的ALT復常率、HBV-DNA陰轉率和HbeAg陰轉率均高于對照組(P＜0.05), 見表1

2.2 兩組患者血清IL-17的比較 經比較, 兩組治療后患者的血清IL-17均有明顯降低, 并且治療后與對照組比較, 觀察組降低更明顯(P＜0.05), 見表2

表1 ALT復常率、HBV-DNA陰轉率和HbeAg陰轉率的比較(n,%)

表2 兩組患者血清IL-17的比較

3 討論

慢性乙肝患者早期臨床表現僅以乏力、厭食、腹脹以及全身不適等慢性癥狀為主, 多缺乏敏感癥狀, 但如果治療及時, 病情嚴重者可快速進展出現黃疸、腹水、水腫甚至出血傾向和肝性腦病, 對患者的健康造成極大威脅。另外, 肝硬化以及肝癌的主要危險因素是慢性乙肝, 因此, 其診斷和治療已經受到了臨床醫務人員的重視。慢性乙肝的治療以抑制病毒復制, 控制肝功能損害, 調節免疫功能, 防止乙肝慢性化進展為主。

阿德福韋酯是臨床上常用的一種抗病毒藥物, 為核苷類似物的一種, 其抑制HBV復制的機理是通過抑制HBV-DNA多聚酶(逆轉錄酶)的活性［2］。具體為阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯類化合物, 其口服后由腸黏膜細胞攝取并釋放入血,由細胞外激酶在血漿或組織液中迅速水解為阿德福韋, 經過細胞內吞作用后阿德福韋進入細胞內, 經過細胞激酶的作用下使其磷酸化為活性代謝產物二磷酸鹽, 直接整合至HBVDNA鏈后終止其復制或者與底物三磷酸脫氧腺苷競爭抑制HBV-DNA聚合酶, 發揮其較強的持續抑制病毒復制的抗病毒作用［3］。干擾素是一組具有多種功能的細胞因子, 由淋巴細胞和單核細胞產生, 它是通過誘導細胞合成抗病毒蛋白(AVP)發揮效應, 不能直接殺傷或抑制病毒, 主要合成蛋白激酶和2'-5‘A合成酶等抗病毒蛋白, 前者抑制合成病毒多肽鏈,后者使病毒mRNA發生降解, 終止復制病毒；干擾素還具有免疫調節作用, 能使免疫活性細胞的活性得到增強, 提高識別T淋巴細胞和殺傷靶細胞的能力, 從而清除HBV[4,5]。本研究顯示, 治療12月后, 觀察組患者的ALT復常率、HBVDNA陰轉率和HbeAg陰轉率均高于對照組(P＜0.05)。

Th細胞是獲得性免疫應答的主要參與者, 將其分為兩種類型：一種在介導細胞免疫應答中起重要的作用, 能產生IFN-γ的Th1細胞；另一種與體液免疫應答有關能產生IL-4的Th2細胞。既往認為Th1/Th2失衡在HBV的發病中有重要作用, 但是最近學者們發現Th17細胞的價值。Th17細胞/Treg細胞的數量和(或)功能失衡也可能參與了自身免疫性疾病的發生、發展。Thl7細胞的提出是第一次修訂Thl和Th2細胞介導的組織損傷假說, 具有里程碑意義［6］。既往研究表明, 分泌Th17的細胞主要來源于T淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和巨噬細胞［7］。作為Thl7細胞最主要的效應因子, IL-17是最早期出現的促炎細胞因子, 其變化是Thl7細胞的一個標記。Wang等［8］研究表明, 血清IL-17的表達隨著乙型肝炎病程的進展而增強。國內邢直直等［9］報道, 血清IL-l7水平在慢性乙型肝炎高于正常人, 且與肝臟炎癥及纖維化程度相關。本研究顯示, 兩組治療后患者的血清IL-17均有明顯降低, 并且治療后與對照組比較, 觀察組降低更明顯(P＜0.05)。

［1］ Park H, Li I, Yang Xo, et a1.A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17.Nat Immunol, 2005, 6(11):1133-1141.

［2］ 馬萍, 王磊, 王怡, 等.慢性乙型肝炎患者阿德福韋酯治療前后血清Thl和Th2細胞因子水平變化及其與HBeAg的關系.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版), 2008, 2(1):55-58.

［3］ 岳懷獻, 王曉彥, 白啟強.阿德福韋酯聯臺干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎成本一療效分析.實用臨床醫藥雜志, 2011,15(17):116.

［4］ 李海軍, 康富標, 楊新英, 等.干擾素及其治療慢性乙型肝炎的研究進展.國際流行病學傳染病學雜志, 2010, 37(4):133-135.

［5］ 梁智剛, 徐慶杰, 和振坤.干擾素α-2b治療慢性乙型病毒性肝炎療效觀察.中國實用醫刊, 2011,38(10):58.

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［7］ 余海靜, 黃加權, 周廣海, 等.IL-17在小鼠自身免疫性肝炎中的表達及其意義.華中科技大學學報, 2010,39(3):311-313,320.

［8］ Wang LY, Chen SJ, Xu KS.IL-17 expression is correlated with hepatitis Brelated liver diseases and fibrosis.Int J Mol Med, 2011,27(2):385-392.

［9］ 邢直直, 杜文軍, 陳士俊.輔助性T淋巴細胞1、2、17在慢性乙型肝炎病毒感染狀態中的變化.中華傳染病雜志, 2008,26(3):158-162.

The effectiveness of adefovir dipivoxil plus Interferon on serum IL-17 in patients with chronic hepatitis B

LI Yu-kui, CHEN Shu-min.2
1Department of Infectious Diseases, People's Hospital ,45003;2Henan TCM Hospital Herian 45003, China

Objective To study the effectiveness of adefovir dipivoxil plus interferon on serum interleukin-17(IL-17) in patients with chronic hepatitis B.Methods 92 patients with chronic hepatitis B were randomly divided into two groups,the observation group(n=46 cases) and the control group(n=46 cases).The patients in the control group were treated through adefovir dipivoxil,while the patients in the observation group were treated through interferon plus adefovir dipivoxil for 12 months.Serum IL-17 were detected before and after treatment.Results ALT normalization, HBV-DNA negative rate and HbeAg negative rate in the observation group were higher these in the control group(P＜0.05).Serum IL-17 in both groups were significantly decreased after treatment.It in the observation group was more significantly decreased than that in the control group(P＜0.05).Conclusion Adefovir dipivoxil plus interferon can improve chronic hepatitis B through decreasing IL-17.

Chronic hepatitis B; Adefovir dipivoxil;Interferon; IL-17

450003 河南省人民醫院感染科(李玉魁)；河南省中醫院(陳疏敏)