骨鈣素調節糖代謝的研究進展*

戴小宇， 滕華建， 徐興全， 姚 堯， 葛啟婷， 蔣 青△

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 1關節疾病診治中心， 2關節疾病實驗室，江蘇 南京 210008)

·綜述·

骨鈣素調節糖代謝的研究進展*

戴小宇1,2， 滕華建2， 徐興全1,2， 姚 堯1， 葛啟婷2， 蔣 青1,2△

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院1關節疾病診治中心，2關節疾病實驗室，江蘇 南京 210008)

骨鈣素(osteocalcin, OCN)作為骨細胞外基質的重要成分，現已被廣泛視為一種能反映骨轉換過程的特異性標志物[1]。經γ-谷酰基羧化酶介導，OCN可通過依賴于維生素K和二氧化碳的γ-羧化對其所含的3個谷氨酸殘基行翻譯后修飾，從而增加其與游離鈣離子及羥基磷灰石的親附性并大量聚集在骨基質中，少量OCN則進入血液循環中，因此OCN也被稱為骨γ-羧基谷氨酸蛋白(bone γ-car-boxyglutamic acid protein，BGP)[2-3]。實驗表明，未羧化OCN(uncarboxylated osteocalcin，OCuc)及羧化不全OCN(undercarboxylated osteocalcin，ucOC)具有一定的生物活性，兩者存在于血液循環中可參與調節血糖代謝，且整體呈現為正性調控的作用，完全羧化OCN(carboxylated osteocalcin，cOC)則處于失活狀態并影響著骨質形成、吸收及礦化[4-5]。OCN主要通過誘導胰腺β細胞的增殖、促進胰島素的合成與分泌，增加外周組織的胰島素敏感性等，對血糖平衡進行調節[4-5]。而腸球菌表面蛋白(enterococcal surface protein,ESP)基因作為一種僅表達在胚胎干細胞、睪丸支持細胞及成骨細胞中的特異性基因[6]，其編碼產物骨-睪丸蛋白酪氨酸磷酸酶(osteotesticular protein tyrosine phosphatase，OST-PTP)可作用于OCN的上游通路，抑制其羧化進而阻斷OCN對血糖水平的正性調節[4]。最近研究證實，胰島素信號、脂聯素等在OCN對血糖代謝的整體調控機制中也發揮著重要的作用。現從分子水平就這些已有結果并結合臨床中人血清OCN含量與血糖代謝的相關性研究進行較為全面的論述。

1 胰島素信號介導ESP基因對OCN活性的調節

研究表明，胰島素受體(insulin receptor，InsR)在成骨細胞中表達并能調節胰島素的產生[4]，此進一步提示了胰島素信號在OCN調節糖代謝過程中的潛在作用。Ferron等[7]研究發現小鼠成骨細胞中的OST-PTP可以InsR為底物使其去磷酸化，抑制其與胰島素的結合，從而實現ESP基因對胰島素信號的調控。同時，在成骨細胞中敲除InsR基因后，InsRfosb-/-小鼠表現出明顯的高血糖，而β細胞增殖水平、血清胰島素濃度及機體葡萄糖耐量均出現下降。這與成骨細胞中OCN表達缺失的OCN-/-小鼠表型近乎相同，而盡管InsRosb-/-小鼠中OCN的表達及血清中含量并未改變，ucOC水平卻出現下降。后續雙敲除OCN基因與InsR基因的OCN+/-InsRosb+/-小鼠可表現出糖代謝平衡受損及低ucOC含量，表明InsR與OCN可能作用于相同的通路，且InsR的缺失直接導致了ucOC濃度的降低。此外，成骨細胞中缺失ESP基因的ESP-/-小鼠出現胰島素信號表達上調，InsR磷酸化作用增強，在特異性去除InsR的一個等位基因后也可糾正其高胰島素分泌量及低血糖表現[7]。由此證實，胰島素信號作用于OCN上游進而增強OCN活性，其與ESP基因及OCN作用于相同的分子通路并介于兩者之間，參與對OCN生物活性的調節。

2 胰島素信號：通過促進骨質吸收增加OCN活性

I型膠原交聯末端肽(C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen， CTx)作為一種反映骨質吸收的特異性標志物，臨床中常被用作評價骨質疏松療效的指標[8]。但InsRosb-/-小鼠表現為低骨量且血清中CTx濃度降低，而在ESP-/-小鼠中CTx卻表達上調，此進一步指出了胰島素信號可能存在的促骨質吸收作用[7]。人叉頭框蛋白O1(forkhead box O1，FoxO1)是一種常作用于InsR下游的轉錄因子，其能抑制胰島素在胰腺、脂肪、肌肉等不同組織中發揮各自的生物學效應[9-10]。深入研究表明，胰島素與InsR結合可以抑制FoxO1的磷酸化，進而減少骨保護素的產生，使得核因子κB受體活化因子配體生成增多并最終導致骨質吸收的增加[7]。同時，破骨細胞中的2個特異性蛋白T細胞免疫調節因子1(T-cell immune regulator 1，Tcirg1)和組織蛋白酶K在InsRosb-/-小鼠中表達下降，而在ESP-/-小鼠中卻出現上調，也更為有力地支持了上述觀點[11]。

Tcirg1基因編碼產生的空泡質子泵可對骨細胞外基質(extracellular matrix, ECM)進行酸化進而誘發骨質吸收，而Tcigr1表達缺失的oc/oc小鼠可導致骨硬化癥，且伴有明顯的血清低胰島素含量等糖代謝受損表現。后續研究證實，破骨細胞性骨吸收陷窩自身的酸性環境(pH約為4.5)可促進ECM的酸化，從而引起骨基質中的OCN脫羧化形成ucOC及OCuc并最終釋放入血。而將oc/oc小鼠的骨髓造血干細胞注入野生型小鼠后，骨質硬化、糖耐量受損、血中ucOC濃度持續性下降等相關表型的出現，則證實了Tcirg1缺失所引起的ECM酸化可以下調OCN的活性[12]。綜合來看，OCN作為一種促胰島素分泌劑，其誘發生成的大量胰島素反過來可通過與InsR結合促進骨質吸收，進而使得脫羧化的OCN進入血液并對血糖代謝發揮其正性作用。

3 胰島素信號上調成骨細胞中OCN基因的表達

InsRosb-/-小鼠表現出低骨量，且成骨細胞伴有一定程度的分化缺陷，表明胰島素信號的介導可能會影響成骨細胞的分化進程及功能等[13]。Runt相關轉錄因子2(Runt-related transcription factor 2，Runx2)作為一種調節成骨細胞分化的轉錄因子，可誘使骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化[14]。Fulzele等[13]研究發現無InsR的成骨細胞在分化時Runx2表達下調，其與OCN基因啟動子的結合率也下降，而經胰島素處理后兩者均顯著增強。同時，成骨細胞中OCN mRNA的表達在胰島素作用時增加6倍，Runx2卻不受影響，這進一步提示胰島素信號介導OCN基因的表達可能是部分通過上調Runx2的活性實現的，但并非直接作用于Runx2。后續實驗顯示，胰島素作用后的成骨細胞中Twist2 mRNA表達下調，且缺失InsR后Runx2與Twist2的結合增多并伴有Runx2活性降低，鑒于Twist2 作為一種Runx2活性抑制劑[15]，可進一步證實胰島素信號通過抑制Twist2的表達進而增加Runx2的活性，最終促進成骨細胞自身的增殖分化[13]。然而，最近Okazaki等[14]提出Runx2可抑制成骨細胞分化而使其停留在骨細胞這一不成熟階段。Freude等[16]在也發現，葡萄糖及胰島素同時存在時，OCN及Runx2表達的降低可使人成骨細胞活性下降，但轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)卻生成增加，而阻斷TGF-β信號即可恢復成骨細胞原有活性，此表明了TGF-β可能存在的對Runx2的負性調節。因此，關于Runx2是否能作為連接胰島素信號與成骨細胞的分化成熟之間的樞紐仍有待深入研究，而TGF-β在其中的作用也為后續研究提供了新的思路。

臨床中，糖尿病人群常因成骨細胞活性降低而引發骨質疏松，而骨質的丟失易引起OCN含量的下降，由此可能產生的對血糖代謝的影響也是不容忽視的[17]。Fulzele等[13]發現胰島素信號的表達對于小鼠出生后骨質的形成是不可或缺的，3周齡的InsRosb-/-小鼠易因成骨細胞數量明顯減少而導致松質骨量及厚度降低，但破骨細胞數量卻不受影響，這在一定程度上證實InsR的缺失對于成骨細胞的調節從小鼠出生后就存在并且較為顯著。同時，在6周齡時成骨細胞數量的輕度增加[13]，再次指出了胰島素信號在對骨代謝的調控過程中可能存在的變化。Irwin等[18]在對全身性InsR表達缺失的小鼠研究時發現，6月齡小鼠皮質骨區出現增大但不影響其整體骨量，且InsR的表達下調并非是導致1型糖尿病(type 1 diabetes，T1D)骨質流失的主要原因。最近，Coe等[19]研究胰島素2(insulin-2，Ins2)基因突變的Ins2+/-小鼠時也指出，其在出生后近5周即可自發形成T1D，并在10周齡時因T1D所致的成骨細胞活性降低而引起股骨及脛骨松質骨量減少，但皮質骨量無任何變化。目前關于糖尿病所引起的骨質流失的具體機制尚未明確，同時，盡管上述不同研究對小鼠骨量測定的時間不統一，功能缺失的基因也并非一致，但基于InsR及Ins2均存在于胰島素信號系統中，深入探討該信號在不同階段對成骨細胞自身功能、活性等的調控，并結合其可能通過影響OCN水平進而發揮對血糖代謝的調節，將為糖尿病性骨質流失及糖尿病患者自身血糖控制的后續研究提供新的理論依據。

4 脂聯素增加外周組織對胰島素的敏感性

脂聯素作為一種特異性脂肪因子，可抑制肝糖原合成，促進脂肪酸在肝臟及骨骼肌中的氧化，并增加骨骼肌的葡萄糖攝人量，從而提高外周組織對胰島素的敏感性，臨床中常用的噻唑烷二酮類降糖藥物也可部分通過增加脂聯素的生成以發揮其效應[20]。通常胰島素分泌過多會因InsR表達下調而引起其外周敏感性降低，但在ESP-/-小鼠的肌肉、肝臟及脂肪中卻表現出敏感性增加[21]。深入研究顯示ESP-/-小鼠脂肪組織中脂聯素基因的表達明顯上調，血清中脂聯素含量也增加至正常時的2倍，但在OCN-/-小鼠中卻出現下降并伴有胰島素敏感性的降低。后續在對野生型小鼠持續輸注重組OCN時發現，輸注速率為0.3 ng/h和3.0 ng/h時胰島素敏感性顯著上升且在該濃度范圍內脂聯素的表達呈劑量依賴性上調[5]，此進一步證實外周組織中OCN對胰島素的增敏作用至少部分是通過脂聯素的生成增加實現的。臨床中，一些研究已證實人血清OCN含量與脂聯素水平及高胰島素敏感性之間存在正相關性，而脂聯素的增加能改善胰島素敏感性也已得到驗證[22-23]。然而，現階段用于評價OCN與胰島素敏感性相關性仍主要根據穩態模式評估-胰島素抵抗指數，而限于該方法對胰島素分泌時的動態變化及β細胞嚴重受損情況下的評估缺乏一定的準確性，使得其與另一常用的高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗法所得結果往往不一致[24]。盡管最近Hwang等[24]采用了口服葡萄糖耐量實驗在不同時段對胰島素敏感性進行動態檢測，其特異性也仍需深入研究，而本實驗也第一次指出雖然血清中脂聯素濃度與OCN含量呈正相關，且胰島素敏感性也出現上調，但該效應并不依賴于脂聯素表達的增加。此外，Schwetz等[1]指出ESP-/-小鼠因耗能增加也可促進胰島素敏感性的增加，考慮到OCN先前被認為是運動可以改善胰島素敏感性的主要原因，由此可見，脂聯素是否與人體外周組織胰島素敏感性的增加相關，且OCN表達上調誘發的耗能增加是否也通過脂聯素參與對血糖的調節也仍將會是后續研究亟待解決的問題。

5 脂聯素是一種潛在的促胰島素分泌劑

脂聯素受體1、2可在人胰島β細胞中表達，但Staiger等[25]研究發現，人血清中脂聯素在正常及葡萄糖刺激的情況下與胰島素的分泌量無明顯相關性，這提示我們脂聯素對胰島素分泌的影響可能是不存在的。而Gu等[26]在對大鼠胰島進行體外培養時指出，葡萄糖濃度達16.7 mmol/L時，脂聯素可促進腺苷酸活化蛋白激酶 (adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK) 的磷酸化進而增加胰島素的分泌。后續研究中，Okamoto等[27]發現在葡萄糖濃度為5.6 mmol/L時，脂聯素能使小鼠β細胞分泌的胰島素分泌量增至原有2～3倍，但其不影響AMPK的活性，同時對C57BL/6小鼠行靜脈內注射脂聯素后可使其胰島素產生量增加至正常時的1.6倍，這些結果表明脂聯素促進胰島素分泌是在葡萄糖濃度相對較低時實現的，而并非通過增加AMPK活性所致，這也與Gu等的研究結果相悖。最進，國內研究[28]指出lipin 1 (LPIN1) 作為一種新的脂肪因子，AMPK的磷酸化可增強其表達進而影響糖脂代謝，降低胰島素抵抗。王梅等[29]更是首次證實了在葡萄糖和胰島素濃度分別低于30 mmol/L及1×10-7mmo/L時，較高濃度的葡萄糖和胰島素均能抑制心肌細胞中脂聯素的表達。目前關于脂聯素能否作為一種促胰島素分泌劑仍存在爭議，體內外實驗中所采用的評估方法各異可能也是導致結果不一的原因。但考慮到OCN能促進脂聯素基因的表達，深入探討脂聯素在不同部位及不同血糖濃度情況下與胰島素分泌量的相關性，并且結合AMPK及其下游分子通路在此過程中的潛在作用，將為OCN促進胰島素分泌這一生物學效應的研究指明新的方向，也為后續闡明OCN對糖代謝的調控機制提供了新的可能。

6 OCN與糖代謝在臨床中的相關性

人體血液中OCN的含量變化受多種因素的影響，如年齡、性別、種族、吸煙史、體脂水平、季節、氣候等，目前的一些臨床研究顯示人血清中OCN含量與空腹血糖水平、空腹胰島素水平、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)濃度及外周胰島素抵抗呈負相關，而在2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)患者中OCN濃度明顯降低，這在很大程度上與動物實驗所得結果保持一致，整體上也仍能反映出OCN對人體血糖代謝的正性調節作用[30-31]。然而，Thrailkill等[2]發現T1D患者血清中ucOC濃度與高表達的CTx及低濃度HbA1c存在相關性，但與同年齡層的正常人群相比，ucOC及cOC水平在2組人群中均無差異。同時，Shea等[22]在對無糖尿病的老年人群隨訪3年后指出，OCuc與外周胰島素抵抗無明顯相關性。因此，在更大范圍和不同年齡層次的人群中就OCN在T1D和T2D患者中可能存在的濃度差異以及其對血糖的調節仍有待探討。現階段研究大多集中于血清中總OCN水平的變化，而OCuc、ucOC、cOC或是總OCN對人體血糖的調節作用抑或是其中的一些共同參與所產生的效應仍屬未知, 結合先前研究所提出的ucOC與總OCN與胰島素敏感性的增加相關，且OCuc與胰島素分泌相關，不同形式的OCN與特異性反映血糖代謝的不同指標之間可能存在的聯系則顯得尤為重要[1,20,22,24,32]。考慮到Ferron等[5]證實重組OCuc在低濃度(0.3 μg/L)時可促進β細胞增殖及胰島素的生成，而在濃度為10或30 μg/L時又可增加胰島素敏感性，人血清中OCN發揮正性調節糖代謝效應時的最適濃度也將是后續研究的重點。

OCN含量的變化可能是一種相對短暫、對人體血糖失衡時的代償性、適應性變化，一定程度上可以起到積極的作用，而其來源于骨，進一步表明機體各系統、器官可能扮演的其它角色[3]。通過對患有妊娠期糖尿病的女性患者的研究，Winhofer等[33]發現患者血清OCN濃度更高但在產后12周后又恢復至正常水平，而短暫增加的OCN也被認為是對糖耐量受損的一種適應性的變化。OCN活性的上調有賴于骨質吸收的增加，而服用抗骨質疏松藥物可引起血清ucOC含量下降，但最近Fernández-Real等指出女性患者服用雙膦酸鹽類藥物等時血糖水平未出現明顯變化，因此就該類藥物是否因影響ucOC濃度進而對血糖平衡產生調控效應仍有待進一步的證實[3,32]。

7 結語與展望

OCN在成骨細胞中特異性表達，具有生物活性的ucOC及OCuc在進入血液后可促進β細胞增殖，增加胰島素分泌，并通過上調脂聯素的表達進而改善外周組織對胰島素的敏感性。研究證實生成增多的胰島素反過來能與成骨細胞中的InsR結合，經胰島素信號的介導上調OCN基因的表達，并促進ucOC和OCuc再次釋放入血，同時，InsR的活性受ESP基因的負性調控，而脂聯素自身可能也能作為一種潛在的促胰島素分泌劑參與OCN對機體血糖代謝的調節，見圖1。盡管目前就OCN對糖代謝的具體調控效應仍存有質疑，但現有的大部分臨床研究仍支持OCN對血糖平衡的正性調控效應。成骨細胞調節血糖代謝可能只是部分通過OCN實現的，其分泌產生的其它分子也可能參與其中，而體外研究中也已證實脂肪組織同樣能表達cOC及ucOC[1]。因此，結合潛在的OCN受體[31]，深入研究成骨細胞對血糖水平的調節及可能產生OCN的不同器官、組織在其中發揮的作用，將進一步完善OCN對機體血糖糖代謝的調節機制，也可為未來臨床治療糖尿病及其相關并發癥如骨質疏松等提供新的治療策略。

Figure 1. Specific mechanism in osteocalcin for regulation of glucose metabolism.

圖1OCN調節糖代謝過程的具體機制

[1] Schwetz V, Pieber T, Obermayer-Pietsch B. The endocrine role of the skeleton: background and clinical evidence[J]. Eur J Endocrinol, 2012, 166(6):959-967.

[2] Thrailkill KM, Jo CH, Cockrell GE, et al. Determinants of undercarboxylated and carboxylated osteocalcin concentrations in type 1 diabetes[J]. Osteoporos Int, 2012, 23(6): 1799-1806.

[3] Ducy P. The role of osteocalcin in the endocrine cross-talk between bone remodelling and energy metabolism[J]. Diabetologia, 2011, 54(6):1291-1297.

[4] Lee NK, Sowa H, Hinoi E, et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton[J]. Cell, 2007, 130(3):456-469.

[5] Ferron M, Hinoi E, Karsenty G, et al. Osteocalcin differentially regulates β cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild-type mice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(13):5266-5270.

[6] Confavreux CB. Bone: from a reservoir of minerals to a regulator of energy metabolism[J]. Kidney Int Suppl, 2011, 79(Suppl 121):S14-S19.

[7] Ferron M, Wei J, Yoshizawa T, et al. Insulin signaling in osteoblasts integrates bone remodeling and energy metabolism[J]. Cell, 2010, 142(2):296-308.

[8] Winhofer Y, Kiefer FW, Handisurya A, et al. CTX (crosslaps) rather than osteopontin is associated with disturbed glucose metabolism in gestational diabetes[J]. PLoS One, 2012, 7(7):e40947.

[9] Accili D, Arden KC. FoxOs at the crossroads of cellular metabolism, differentiation, and transformation[J]. Cell, 2004, 117(4):421-426.

[10] Nakae J, Kitamura T, Kitamura Y, et al. The forkhead transcription factor Foxo1 regulates adipocyte differentiation[J]. Dev Cell, 2003, 4(1):119-129.

[11] Clemens TL, Karsenty G. The osteoblast: an insulin target cell controlling glucose homeostasis[J]. J Bone Miner Res, 2011, 26(4):677-680.

[12] Ferron M, Wei J, Yoshizawa T, et al. An ELISA-based method to quantify osteocalcin carboxylation in mice[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2010, 397(4): 691-696.

[13] Fulzele K, Riddle RC, DiGirolamo DJ, et al. Insulin receptor signaling in osteoblasts regulates postnatal bone acquisition and body composition[J]. Cell, 2010, 142(2):309-319.

[14] Okazaki K, Yamaquchi T, Tanaka K, et al. Advanced glycation end products (AGEs), but not high glucose, inhibit the osteoblastic differentiation of mouse stromal ST2 cells through the suppression of osterix expression, and inhibit cell growth and increasing cell apoptosis[J]. Calcif Tissue Int, 2012, 91(4):286-296.

[15] Bialek P, Kern B, Yang X, et al. A twist code determines the onset of osteoblast differentiation[J]. Dev Cel, 2004, 6(3):423-435.

[16] Freude T, Braun KF, Haug A, et al. Hyperinsulinemia reduces osteoblast activityinvitrovia upregulation of TGF-beta[J]. J Mol Med (Berl), 2012, 90(11):1257-1266.

[17] Rasul S, Ilhan A, Wagner L, et al. Diabetic polyneuropathy relates to bone metabolism and markers of bone turnover in elderly patients with type 2 diabetes: greater effects in male patients[J]. Gend Med, 2012, 9(3):187-196.

[18] Irwin R, Lin HV, Motyl KJ, et al. Normal bone density obtained in the absence of insulin receptor expression in bone[J]. Endocrinology, 2006, 147(12):5760-5767.

[19] Coe LM, Zhang J, McCabe LR. Both spontaneousIns2+/-and streptozotocin-induced type I diabetes cause bone loss in young mice[J]. J Cell Physiol, 2013,228(4):689-695.

[20] Gravenstein KS, Napora JK, Short RG, et al. Cross-sectional evidence of a signaling pathway from bone homeostasis to glucose metabolism[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(6):E884-E890.

[21] Lee NK, Karsenty G. Reciprocal regulation of bone and energy metabolism[J]. Trends Endocrinol Metab, 2008, 19(5):161-166.

[22] Shea MK, Gundberq CM, Meiqs JB, et al. Gamma-carboxylation of osteocalcin and insulin resistance in older men and women[J]. Am J Clin Nutr, 2009, 90(5):1230-1235.

[23] Hivert MF, Sullivan LM, Fox CS, et al. Associations of adiponectin, resistin, and tumor necrosis factor-α with insulin resistance[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(8):3165-3172.

[24] Hwang YC, Jeong IK, Ahn KJ, et al. Circulating osteocalcin level is associated with improved glucose tolerance, insulin secretion and sensitivity independent of the plasma adiponectin level[J]. Osteoporos Int, 2012, 23(4):1337-1342.

[25] Staiger K, Stefan N, Staiger H, et al. Adiponectin is functionally active in human islets but does not affect insulin secretory function or β-cell lipoapoptosis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(12):6707-6713.

[26] Gu W, Li X, Liu C, et al. Globular adiponectin augments insulin secretion from pancreatic islet β cells at high glucose concentrations[J]. Endocrine, 2006, 30(2):217-221.

[27] Okamoto M, Ohara-Imaizumi M, Kubota N, et al. Adiponectin induces insulin secretioninvitroandinvivoat a low glucose concentration[J]. Diabetologia, 2008, 51(5):827-835.

[28] 莊向華, 劉元濤, 倪一紅, 等. 二甲雙胍對高脂飲食誘導的胰島素抵抗大鼠LPIN1表達及AMPK通路的作用[J]. 中國病理生理雜志, 2011,27(12):2276-2280.

[29] 王 梅, 楊 蓉, 王亞玲, 等. 不同濃度葡萄糖、胰島素對新生大鼠心肌細胞脂聯素表達的影響[J]. 中國病理生理雜志, 2011,27(2):371-374.

[30] Kim YS, Paik IY, Rhie YJ, et al. Integrative physiology: defined novel metabolic roles of osteocalcin[J]. J Korean Med Sci, 2010, 25(7):985-991.

[33] Winhofer Y, Handisurya A, Tura A, et al. Osteocalcin is related to enhanced insulin secretion in gestational diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2010, 33(1):139-143.

Researchprogressinregulationofglucosemetabolismbyosteocalcin

DAI Xiao-yu1,2, TENG Hua-jian2, XU Xing-quan1,2, YAO Yao1, GE Qi-ting2, JIANG Qing1,2

(1BoneandJointDiseaseCenter,2LaboratoryforBoneandJointDiseases,DrumTowerHospitalAffiliatedtoMedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing210008,China.E-mail:jiangqing112@hotmail.com)

Osteocalcin (OCN) is a non-collagenous protein, which is synthesized and secreted by osteoblasts and closely associated with bone metabolism. Previously, blood circulation-derived OCN has been confirmed to promote β-cell proliferation, enhance insulin secretion, and improve insulin sensitivity by increasing the expression of adiponectin. Recent studies indicate that insulin signaling in the regulation of OCN activity mediated by osteoblasts is through the enterococcal surface protein (ESP) gene to increase the expression ofOCNgene and enhance OCN activity by favoring bone resorption. Meanwhile, adiponectin may also behave as a kind of insulin secretagogue potentially. Intense researches on the specific mechanism concerning the effects of insulin signaling and adiponectin during the process of glucose homeostasis by OCN may provide new therapeutic targets for treating diabetes and its related complications.

骨鈣素; 葡萄糖代謝; 胰島素信號; 脂聯素

Osteocalcin; Glucose metabolism; Insulin signaling; Adiponectin

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.05.033

1000- 4718(2013)05- 0952- 06

2012- 12- 11

2013- 03- 26

國家杰出青年科學基金資助項目(No. 81125013)

△通訊作者 Tel: 025-83317016； E-mail: jiangqing112@hotmail.com