三甲軟肝膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化療效觀察

呂明磊 劉 琴 王慧娟 賈秋龍

新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院肝病科(河南新鄉(xiāng)，453000)

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎持續(xù)發(fā)展的結(jié)果，其病理特征為彌漫性肝纖維化伴假小葉形成。肝纖維化系指肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)成分過度增生與異常沉積、肝星狀細(xì)胞活化，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和 (或)功能異常。目前多種肝病指南均強(qiáng)調(diào)進(jìn)行持續(xù)有效的抗病毒治療。現(xiàn)已證實(shí)，肝纖維化與一定程度的肝硬化都是可以逆轉(zhuǎn)的，部分藥物可促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)，尤其是中醫(yī)藥具有較好的綜合療效［1］。我們采用中藥制劑“三甲軟肝膠囊”聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化60例，取得一定效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年10月－2011年10月期間在我院住院及門診治療的乙型肝炎肝硬化患者120例，隨機(jī)分為兩組:治療組60例，其中男45例，女15例，平均年齡45.5歲，病程平均3.35年;對(duì)照組60例，其中男48例，女12例，平均年齡46.7歲，病程平均4.22年。所有患者入組前均作肝脾B超檢查及乙肝病毒學(xué)指標(biāo) (HBV DNA)、肝功能(ALT、AST、TBil、Alb)、肝纖維化指標(biāo) ［透明質(zhì)酸 (HA)、層粘蛋白 (LN)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)和Ⅳ型膠原 (Ⅳ-C)］檢測(cè)。Child-pugh分級(jí):A級(jí)78例，B級(jí)32例，C級(jí)10例。診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》制訂的標(biāo)準(zhǔn)［2］。全部病例HBV DNA≥1.0×104copies/ml，并除外以下任何一種情況:合并其他病毒感染、自身免疫性疾病、既往用過抗病毒藥或免疫調(diào)節(jié)制劑、妊娠或哺乳期女性、肝癌、心腦血管病、腎病、糖尿病、精神病、目前有上消化道出血或肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥者。兩組患者的性別、年齡、病程及病情輕重均相似，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者口服阿德福韋酯膠囊 (江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))10mg/次，1次/d;治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服三甲軟肝膠囊 (本院制劑室生產(chǎn)，豫藥制字Z04070071，主要由炙鱉甲、炙龜甲、炮山甲、三七、黃芪、雞內(nèi)金、牽牛子等中藥組成)3.0g/次，3次/d。兩組基礎(chǔ)護(hù)肝治療及對(duì)癥治療措施相似，對(duì)肝功能損傷明顯及癥狀較重者，酌情給予輸液，使用甘草酸制劑、茵梔黃、維生素類等。均不用其他抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗肝纖維化制劑，療程共12個(gè)月。療程結(jié)束后繼續(xù)用藥與否，可根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》要求結(jié)合患者意愿及其病情特點(diǎn)而定。

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 治療前及治療3、6、9、12個(gè)月時(shí)檢測(cè)患者乙肝病毒學(xué)指標(biāo) (HBV DNA，用熒光定量 PCR法，其值 ＜5.0×102copies/ml為陰性)、肝功能 (ALT、AST、TBil、Alb)、肝纖維化指標(biāo) (HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C)。

1.3.2 治療前及治療6、12月時(shí)行肝脾超聲檢查。

1.3.3 治療期間觀察患者癥狀改善及藥物不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療12個(gè)月后乙肝病毒學(xué)指標(biāo)陰轉(zhuǎn)情況 兩組患者乙肝病毒學(xué)指標(biāo) (HBV DNA)陰轉(zhuǎn)率分別為:治療組48.33%(29/60)，對(duì)照組45.00%(27/60)，較治療前效果均明顯，但兩組陰轉(zhuǎn)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.134，P＞0.05)。

2.2 兩組患者治療前后肝功能檢測(cè)情況 見表1。

2.3 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后肝纖維化指標(biāo)變化情況 見表2。

2.4 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后肝脾超聲探查變化情況 見表3。

表1 兩組患者治療前后肝功能變化情況比較(±s)

表1 兩組患者治療前后肝功能變化情況比較(±s)

與本組治療前比較，*P＜0.01，▲P＞0.05

組別 n ALT(U/L)AST(U/L)TBil(μmol/L)Alb(g/L)治療前 治療后治療組 60 111.5±46.2 43.6±16.8* 93.8±36.5 38.5±18.7* 56.6±13.8 18.8±10.3* 30.6±6.6 38.8±6.1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后*對(duì)照組 60 123.4±43.7 83.8±20.3* 98.5±40.2 63.6±28.8* 60.2±16.4 49.3±14.7* 30.4±6.1 32.2±5.9▲t值 1.460 11.824 0.670 5.666 1.299 4.526 0.545 6.000 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較(±s，μg/L)

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較(±s，μg/L)

與本組治療前比較，*P＜0.01

LN HA組別 n PCⅢ Ⅳ-C治療前 治療后治療組 60 256.4±68.3 112.5±56.2* 296.2±46.1 96.7±30.5* 193.4±86.5 101.8±42.1* 141.8±31.5 80.2±21.3治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后*對(duì)照組 60 253.7±71.5 193.2±66.7* 288.7±51.4 172.3±32.6* 186.8±92.3 142.8±50.7* 136.9±29.8 101.4±34.2*t值 0.212 7.167 0.841 13.116 0.404 3.643 1.207 4.069 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01

表3 兩組患者治療前后肝脾超聲探查變化結(jié)果比較［n(%)］

2.5 不良反應(yīng) 在治療過程中，兩組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。

3 討論

乙型肝炎肝硬化晚期常出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、繼發(fā)感染、進(jìn)行性肝衰竭，部分可演變?yōu)楦伟┑葒?yán)重并發(fā)癥而危及生命。及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療可改善患者肝功能，降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生，減少對(duì)肝移植的需求［2］，改善生存質(zhì)量。阿德福韋酯是新一代核苷類抗病毒藥物，通過終止HBV DNA鏈的合成及抑制HBV DNA聚合酶而有效抑制HBV的復(fù)制。臨床研究表明阿德福韋酯能降低HBV DNA滴度，提高ALT復(fù)常率，顯著改善肝臟炎癥、壞死和纖維化［3，4］。盡管阿德福韋酯起效較慢，但患者用藥耐受性良好，耐藥發(fā)生率低且晚，持續(xù)應(yīng)答率高，因此近年來已常用于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療［5，6］。然而病因與抗炎治療不等于、也不能代替針對(duì)ECM代謝與肝星狀細(xì)胞活化的抗肝纖維化治療，抑制肝臟ECM生成與沉積，促進(jìn)其降解是抗肝纖維化治療的重要對(duì)策。有研究表明，細(xì)胞因子尤其轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)是促進(jìn)肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的核心因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、分化與ECM沉積等生物學(xué)過程中扮演著重要角色［7］。

根據(jù)中醫(yī)理論，乙型肝炎肝硬化乃病邪侵入機(jī)體導(dǎo)致正虛邪盛，濕熱未盡兼而出現(xiàn)血瘀、癥積痞塊、肝氣郁結(jié)、氣陰兩虛。故活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為該病根本治則，同時(shí)須兼顧祛邪扶正、益氣健脾、舒肝理氣等，方可使治療取得顯效。三甲軟肝膠囊方中炙鱉甲、炙龜甲滋陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)，炮山甲性善走竄，可活血化瘀、消痛潰堅(jiān)。三藥相合軟肝通絡(luò)，消積化瘀。三七活血化瘀、消腫定痛，黃芪益氣健脾、補(bǔ)虛利濕、扶正祛邪，雞內(nèi)金磨積消滯、化食開胃，牽牛子攻積導(dǎo)滯、滌蕩腸胃，共助三甲活血化瘀、通絡(luò)散結(jié)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，鱉甲、龜甲具有抑制結(jié)締組織增生、提高血漿白蛋白的作用;三七能改善肝臟微循環(huán)、增加肝臟血流量、促進(jìn)毒物排泄、減輕肝損傷，可通過抑制TGF-β1的產(chǎn)生而抑制肌成纖維細(xì)胞的生成及抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成，發(fā)揮抗肝纖維化的作用［8］;黃芪具有誘生干擾素、調(diào)整機(jī)體免疫功能的作用，能提高血漿白蛋白水平，并能減少總膠原和Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原在肝內(nèi)的沉積，在改善肝纖維化指標(biāo)方面作用明顯［9］。整方諸藥相合，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本同治。我院曾試用于肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)在肝纖維化指標(biāo)改善方面有一定效果［10］。本研究在綜合性保肝支持治療基礎(chǔ)上使用中藥制劑三甲軟肝膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化，從觀察結(jié)果可以看出聯(lián)合用藥不僅能夠抑制HBV的復(fù)制，而且在肝功能、肝纖維化指標(biāo)及B超檢查改善方面，均取得較好效果，顯著優(yōu)于單用阿德福韋酯，且無明顯不良反應(yīng)，不失為治療乙型肝炎肝硬化的一種較好方法。

［1］中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2006，16(5):316－320.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.中 華肝臟病雜志，2005，13(2):881－891.

［3］趙鴻，斯崇文.第40屆歐洲肝病年會(huì)專題報(bào)道·阿德福韋酯最新研究進(jìn)展 ［N］.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2005－06－23(12).

［4］劉剛.阿德福韋酯基礎(chǔ)與臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2006，16(5):303－305.

［5］鈕志林，徐密琴，葉楊，等.阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床觀察 ［J］.傳染病信息，2008，21(5):308－309.

［6］楊清，龔作炯，胡丹鳳.阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者96周的臨床觀察 ［J］.中華肝臟病雜志，2009，17(7):515－519.

［7］ KOWANETZ M，VALCOURT U，BERGSTROM R，et al.Id2 and Id3 define the potency of cell proliferation and differentiation responses to transforming growth factor beta and bone morphogenetic protein［J］ .Mol Cell Biol，2004，24:4241 －4254.

［8］石小楓，劉杞，劉林，等.三七總苷抗實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的研究［J］.中藥藥理與臨床，2004，20(1):12－14.

［9］呂明磊，閆偉才，劉琴.苦參素與黃芪注射液聯(lián)合治療慢性乙肝療效觀察 ［J］.臨床身心疾病雜志，2005，11(3):219－220.

［10］楊梅，賈秋龍，劉愛麗，等.三甲軟肝膠囊對(duì)130例肝纖維化指標(biāo)的影響［J］.中醫(yī)研究，2005，18(9):32－34.