新型質子泵抑制劑的研究進展

陳堅 蔣蔚茹

（復旦大學附屬華山醫院消化科 上海 200040）

質子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）能特異性和非競爭性地作用于H+/K+-ATP酶，可高效、快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺桿菌，是目前最有效的胃酸分泌抑制劑和抗潰瘍藥物，廣泛用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、Zollinger-Ellison綜合征和幽門螺桿菌感染等疾病的治療。目前，國內、外已上市的PPI主要有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、鹽酸瑞伐拉贊等。從藥理作用上分類，奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑屬于第一代PPI。這些藥物主要在肝臟經細胞色素P450酶的同功酶CYP 2C19代謝，但CYP 2C19基因的多態性使得這些藥物的藥代動力學和藥效學存在明顯的個體差異。此外，這些藥物的起效慢、藥效較弱并有藥物相互作用[1]。第二代PPI有雷貝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑，它們經CYP 2C19代謝的程度都有不同程度的減少，個體差異明顯減少，抑酸作用也更強[2]。除此二代PPI外，人們還在開發新型PPI如泰妥拉唑（tenatoprazole）、萊米諾拉唑（leminoprazole）以及鉀競爭性酸泵阻滯劑鹽酸瑞伐拉贊（revaprazan hydrochloride）等，這些藥物分別具有自己獨特的優點，可進一步滿足臨床需求。本文介紹這些新型PPI的研究進展。

1 泰妥拉唑

泰妥拉唑是由日本田邊公司、三菱公司和北陸制藥公司聯合開發的一個新型PPI。與其他PPI不同，泰妥拉唑不是苯并咪唑類化合物而是咪唑并吡啶類化合物，血漿半衰期長至其他PPI的7倍[3]。泰妥拉唑口服后能在胃酸作用下轉化為具有活性的次磺酰胺或次磺酸化合物，進而與H+/K+-ATP酶的半胱氨酸結合、形成二硫鍵而使此酶失活，從而抑制胃酸的釋放。胰蛋白酶和嗜熱菌蛋白酶消化泰妥拉唑結合的ATP酶的實驗證實，泰妥拉唑與H+/K+-ATP酶的結合位點是此酶5/6跨膜區的Cys813 和 Cys822[4]。

臨床上以埃索美拉唑為對照考察了泰妥拉唑抑制胃酸分泌的作用[5-7]。健康志愿者連續服用泰妥拉唑或埃索美拉唑2次，檢測48 h內胃酸的變化[5]。兩種藥物在白天的抑酸效果無明顯差異，但泰妥拉唑在晚間可更好地抑制胃酸分泌，其治療患者在第1和第2天晚間的中位pH均顯著高于埃索美拉唑組（分別為4.2、4.5和2.9、3.2），而且泰妥拉唑可顯著降低夜間酸突破的時間。泰妥拉唑的給藥劑量對其抑酸作用影響較大，每天40 mg的抑酸效果顯著優于20 mg，而服用7 d后各組血清胃泌素水平并未明顯增加，說明其耐受性良好[6]。連續服用7 d后，泰妥拉唑組的24 h中位pH高于埃索美拉唑組（分別為5.02和4.79），夜間平均pH顯著增大（分別為4.64和3.61），pH＞4的時間百分比也顯著增加（分別為72.5%和62.2%），而且在停藥后5 d內、尤其是在夜間仍有抑酸效果[7]。

以上結果證實泰妥拉唑具有比埃索美拉唑更持久的抑酸作用，而生物利用度更高的S-泰妥拉唑鈉的效果可能更好[4]。為此，Hunt等[8]考察了S-泰妥拉唑鈉的體內藥代動力學和藥效學特性，并與埃索美拉唑作比較。健康志愿者連續5 d服用S-泰妥拉唑鈉90、60或30 mg或埃索美拉唑40 mg。在第5天，S-泰妥拉唑鈉90和60 mg組的中位pH以及pH＞4的時間百分比均大于埃索美拉唑組。在夜間，S-泰妥拉唑鈉90、60和30 mg組的抑酸效果均顯著優于埃索美拉唑組，4組的中位pH分別為5.14、4.94、4.6和3.69，pH＞4的時間百分比分別為77%、73%、64%和46%，發生夜間酸突破的受試者比例也顯著下降（分別為54.8%、43.3%、56.7%和90.3%）。S-泰妥拉唑鈉90和60 mg組中控制pH＞4達16 h以上的受試者比例顯著高于埃索美拉唑組（分別為87.1%、83.3%和41.9%）。與埃索美拉唑相比，S-泰妥拉唑鈉具有更強、更持久的劑量依賴性24 h及夜間的胃酸分泌抑制作用。

泰妥拉唑的體內活性受其他因素的干擾程度較小，食物和服藥時間都不會對其抑制胃酸分泌的作用產生影響[9]。泰妥拉唑在臨床上可用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和Zollinger-Ellison綜合征等與胃酸分泌失調有關的疾病。

2 萊米諾拉唑

萊米諾拉唑是日本化學制藥公司開發的一個苯并咪唑類PPI，突出特點為既可以有效抑制胃酸的分泌，又具有刺激胃內黏液合成、保護胃黏膜的作用。動物實驗表明，萊米諾拉唑可濃度和時間依賴性地抑制胃囊泡中H+/K+-ATP酶的活性，從而產生顯著優于奧美拉唑的胃酸分泌抑制作用。萊米諾拉唑與H+/K+-ATP酶的必要巰基反應，通過形成共價二硫鍵使此酶失活，抑酸行為不與K+競爭，稀釋后抑酸作用也不會消失，說明其抑制行為是不可逆的。萊米諾拉唑的抑制作用在pH 6.1時強于在pH 7.4時，而且其與巰基的反應會隨著介質pH的降低而加快。完整的囊泡完全酸化后可見萊米諾拉唑對質子轉移的抑制作用。

Takahashi等[10]考察了萊米諾拉唑促進胃內黏液合成的機制。大鼠口服萊米諾拉唑后，其胃內黏液的合成呈劑量依賴性增加，同時酸分泌減少。奧美拉唑雖然可以有效抑制酸的釋放，但對黏液合成沒有影響。一氧化氮合成酶抑制劑N-硝基精氨酸甲酯可使萊米諾拉唑刺激的胃黏液合成呈劑量依賴性地減少。給幽門實驗性結扎的大鼠口服萊米諾拉唑可刺激其胃黏液合成，但不能抑制胃酸的釋放。相反，腹膜內注射后，萊米諾拉唑可有效抑制胃酸的分泌，但不能促進黏液合成。因此，作者認為，口服的萊米諾拉唑可能是通過一氧化氮介導的方式直接作用于胃黏膜而刺激大鼠黏液合成的，且其刺激胃黏液合成的作用與其抑制酸分泌的作用無關。

Takahashi等[11-12]還考察了萊米諾拉唑對胃黏膜細胞的保護作用。萊米諾拉唑本身不會影響胃黏膜細胞的活性，但是將其與細胞預孵育后可以顯著減少乙醇、吲哚美辛或牛磺膽酸等刺激物引起的細胞活力下降，而且這種細胞保護作用有2 h的滯后時間。萊米諾拉唑不會直接促進兔胃黏膜合成前列腺素E2，但可顯著誘導83、72、52和35 kDa蛋白的合成。萊米諾拉唑的細胞保護及促進蛋白合成的作用可被放線菌酮或放線菌素D所抑制。這些結果說明，萊米諾拉唑是直接作用于胃黏膜細胞、使細胞對損傷產生抵抗力的，這種保護作用可能是通過新合成的未知蛋白完成的。研究還顯示，萊米諾拉唑可顯著降低髓過氧化物酶的活性、減少潰瘍面及其深度，并能通過促進組織的收縮和潰瘍面黏膜的再生而避免吲哚美辛誘導的延遲潰瘍愈合作用。

萊米諾拉唑在臨床上可用于抑制胃酸分泌、保護胃黏膜和促進胃潰瘍愈合。

3 鹽酸瑞伐拉贊

鹽酸瑞伐拉贊是由韓國Yuhan公司開發的新一代可逆性質子泵抑制劑，也是目前已上市的唯一一個鉀競爭性酸泵阻滯劑（potassium-competitive acid blockers,P-CAB）。與傳統PPI不同，P-CAB通過直接、可逆性的過程競爭性地抑制H+/K+-ATP酶中的K+而產生作用，這使其起效時間顯著快于傳統PPI，服藥后30 min即可完全抑制酸的分泌[13]。P-CAB具有親脂性、弱堿性、解離常數高和低pH環境下穩定等特點，在酸性環境下可立即離子化而結合并抑制H+/K+-ATP酶。P-CAB不像傳統PPI需穿過壁細胞胞膜而蓄積在強酸性的分泌小管中、然后與H+/K+-ATP酶α亞基中的半胱氨酸殘基共價結合，由此使Na+/K+-ATP酶失活、抑制其泌酸活性。鹽酸瑞伐拉贊能迅速升高胃內pH[14]。鹽酸瑞伐拉贊與H+/K+-ATP酶結合的選擇性遠高于Na+/K+-ATP酶，說明其對其他酶的影響很小，不會干擾機體的正常生理功能[15]。

臨床藥代動力學和藥效學研究顯示，鹽酸瑞伐拉贊單次給藥后血藥濃度在1.3～2.5 h即達峰值，然后按照一級指數降低，消除半衰期為2.2～2.4 h；鹽酸瑞伐拉贊可顯著提高胃內平均pH及pH＞4的時間百分比，而且其藥理作用與給藥劑量間具有較好的相關性，可通過調節藥物劑量而獲得最佳的胃酸控制水平，從而滿足不同患者的個體化治療需求。鹽酸瑞伐拉贊起效迅速，在多次給藥試驗的第1天就觀察到了最好的胃酸抑制效果，同時證實其具有良好的安全性和可耐受性，不會引起明顯的不良反應[16]。

PPI在潰瘍恢復過程中可促進細胞的恢復以及血管的再生和成熟，加快潰瘍愈合。Chung等[17]在Ⅲ期臨床試驗中考察了鹽酸瑞伐拉贊治療十二指腸潰瘍的有效性和安全性，結果表明鹽酸瑞伐拉贊與奧美拉唑在潰瘍治愈率以及緩解晝、夜間疼痛癥狀方面的治療效果相似。

鹽酸瑞伐拉贊在治療內窺鏡操作后遺留的醫源性潰瘍及應激性黏膜損傷方面也具有良好的效果[18-19]。Kim等[18]比較了鹽酸瑞伐拉贊與雷貝拉唑對193例因胃腫瘤而采用內窺鏡微創治療后患者的創面愈合效果，結果表明這兩種藥物均具有較好的有效性和安全性。Kim等[19]評價了鹽酸瑞伐拉贊對大鼠由浸水束縛應激引起的應激性黏膜損傷的治療效果。內質網應激引起的黏膜細胞凋亡可能是引起應激性黏膜損傷的機制，故此實驗測定了內質網應激蛋白如CHOP、XBP1和BiP在胃黏膜組織中的表達水平。結果顯示，鹽酸瑞伐拉贊可顯著減少這些內質網應激標志物的過表達、降低細胞凋亡指數，其作用明顯優于傳統PPI及胃黏膜保護劑。

鹽酸瑞伐拉贊對非甾體類抗炎藥吲哚美辛或乙醇誘導的急性胃炎模型具有明顯的抗炎作用，經其預處理后可完全抑制它們引起的胃黏膜損傷。鹽酸瑞伐拉贊的這種作用可能是通過阻斷炎癥反應信號傳導過程中的絲裂原活化蛋白激酶B或核因子-κB而得以實現的[15]。有研究進一步證實，鹽酸瑞伐拉贊可通過下調幽門螺桿菌感染引起的環氧化酶-2的表達而產生抗炎作用[20]。胃黏膜細胞株AGS感染幽門螺桿菌后會通過蛋白激酶B的磷酸化作用介導環氧化酶-2的上調，而經鹽酸瑞伐拉贊預處理后可通過阻斷核因子-κB抑制劑的磷酸化及蛋白激酶B的信號傳導而抑制環氧化酶-2的表達，從而產生抗幽門螺桿菌感染作用。

目前，鹽酸瑞伐拉贊在臨床上主要用于治療十二指腸潰瘍、胃炎、胃潰瘍和反流性食管炎等疾病。

4 結語

自第一種PPI奧美拉唑上市以來，新的PPI不斷涌現，藥物的活性、藥代動力學和藥效學等逐步得到改進和完善，尤其是泰妥拉唑、萊米諾拉唑和鹽酸瑞伐拉贊等新型PPI都具有獨特的優點，將在抑制胃酸分泌、保護胃黏膜和治療胃部炎癥等方面發揮重要的作用。新型PPI具有更加優越的安全性和有效性，可為酸相關疾病治療提供新的選擇。

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