阿司匹林多單元腸溶片的制備及體外溶出度考察

劉文麗 韓海嶺 韓建生

（1.上海醫藥集團股份有限公司中央研究院 上海 201203；2.贏創特種化學（上海）有限公司 上海 201108）

阿司匹林在抗血小板領域的作用已經被超過20萬人參與的200多個隨機臨床對照試驗證實，是擁有最多的循證醫學證據、最廣的適應證和最佳成本效益比的抗血小板藥物。ESC和AHA/ACC等各國指南均將阿司匹林列為抗血小板治療的基礎用藥。微丸（粒）壓片技術可以使片劑在胃腸道崩解后從緩釋小單元釋放藥物。目前該工藝因其以下優點，正在成為緩控釋領域發展的主流和方向。①服用后承載藥物的微丸能廣泛、均勻地分布在胃腸道，在胃腸表面分布面積大，從而提高生物利用度、減小或消除藥物對胃腸道的刺激[1]；②微丸在胃腸道的轉運不受食物輸送節律、胃排空的影響；③緩控釋微丸的釋藥規律重現性較好。由于微丸（粒）壓片制劑在工藝上有一定的難度，故目前上市的品種還較少。本文通過阿司匹林腸溶微粒片的制備研究，以便為該項技術領域的拓展提供一定的參考。

1 儀器與試藥

SOTAX溶出儀（瑞士SOTAX公司）；高效液相色譜儀Agilent1200（安捷倫科技有限公司）；DP30A單沖壓片機（國藥龍立制藥機械公司）；GLATT GPCG2流化床（德國GLATT公司）。

阿司匹林（山東新華制藥公司，批號：09112023）；尤特奇L30D-55(贏創德固賽公司，批號：B120714270)；微晶纖維素（FMC公司，批號：P209820390）；檸檬酸三乙酯（蚌埠豐原醫藥科技公司，批號：110409）；單硬脂酸甘油酯（法國嘉法獅公司，批號：127339）；交聯羧甲基纖維素鈉（FMC公司，批號：TN08820077）；硬脂酸（湖州展望藥業有限公司，批號：20100901）。

2 制備方法

2.1 阿司匹林腸溶微粒的制備

稱取阿司匹林晶體粉末500 g（粒徑約20～30目）作為包衣底料。

腸溶包衣液的配制：先稱取10 g單硬脂酸甘油酯加熱熔化分散到200 g水中，加入40 g檸檬酸三乙酯，剪切攪拌使分散均勻，再稱取約667 g尤特奇L30D-55水分散體與前面配制的液體攪拌混合均勻，備用。

包衣：采用GLATT GPCG2流化床底噴包衣裝置，以阿司匹林晶體粉末為包衣底料，以上述腸溶包衣液為噴涂材料，控制進風量、物料溫度及噴液流速等參數進行包衣，制備出阿司匹林腸溶微粒。包衣參數見表1。

表1 阿司匹林晶體粉末流化床包衣參數

2.2 壓片

將腸溶微粒與處方量的微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸等輔料混合均勻后壓片即得，每粒片劑重約為250 mg，直徑9 mm，硬度約（7±1 ）kg/cm2，含阿司匹林100 mg。

3 結果

3.1 溶出度的測定

采用溶出度測定法轉籃法的裝置[2]，以0.1 mol/L的鹽酸溶液900 ml為溶出介質，轉速為100 r/min，2 h取樣；棄去酸液，立即加入pH 6.8磷酸鹽緩沖液（0.2 mol/L）900 ml，繼續運轉45 min取樣。采用高效液相法測定釋放量[3]，色譜柱填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠（Agilent Zorbax SB-C18），以乙腈 -四氫呋喃 -冰醋酸 -水（20：5：5：70）為流動相，柱溫40 ℃，流速1 ml/min，檢測波長為276 nm，進樣量10 μl，理論板數按阿司匹林峰計算不低于3 000。腸溶微粒片溶出度測定結果見表2。

表2 腸溶微粒片溶出度測定

釋放度測定結果表明，制備的阿司匹林腸溶微粒片釋放度符合質量標準要求。

3.2 腸溶包衣處方中增塑劑用量

腸溶包衣材料選用腸溶丙烯酸樹脂水分散體（L30D-55），增塑劑采用水不溶性的檸檬酸三乙酯。通過調整包衣液中加入的增塑劑的量來增加包衣膜的韌性，以保證壓片的過程中使包衣膜能基本完整并保持腸溶的特性。處方中阿司匹林粉末（100 g）、L30D-55（117 g）和單甘酯（2 g）保持不變，腸溶包衣聚合物增重一致（35%），設定壓片壓力使片劑硬度約為8 kg/cm2?？疾鞕幟仕崛阴サ募尤肓繉Π⑺酒チ衷?.1 mol/L鹽酸溶液中2 h的溶出度影響。

結果表明，當檸檬酸三乙酯的加入量為3.5、5.3和7.0 g時，其溶出度分別為17.75%、8.81%和4.23%?？梢娔c溶包衣處方中增塑劑用量對包衣微粒壓片后的抗酸性有顯著影響，當增塑劑用量為干聚合物重量的20%時，片劑在酸中釋放度符合腸溶制劑抗酸要求[3]。

3.3 腸溶包衣增重

腸溶包衣時聚合物增重與抗酸效果相關，對于包衣微粒壓片工藝，包衣的聚合物增重更為關鍵，通過下面的試驗設計來篩選聚合物增重：保持除包衣聚合物增重外其余處方工藝一致，將包衣增重分別調整為20%、30%、40%、45%，保持壓片力基本一致使片劑硬度約為8 kg/cm2，片劑在0.1 mol/L的鹽酸溶液中測定的2 h的累積釋放度分別為10.2%、6.1%、3.6%和3.4%。結果表明，隨著包衣增重增加，在酸中釋放度逐漸減少，抗酸性增強。當包衣增重從40%增加至45%，在酸中釋放度基本恒定，故確定包衣增重控制在40%～45%，在酸中溶出度符合腸溶制劑抗酸要求[3]。

3.4 壓片壓力與硬度

由于該片劑采用的是腸溶包衣微粒與輔料直接壓片的工藝，壓片壓力大小及硬度對包衣微粒的溶出度可能會有一定影響[4]，通過改變壓片壓力，壓制不同硬度的阿司匹林片劑，考察其溶出度（表3）。

結果顯示，改變壓片壓力，使片劑硬度控制在7～10 kg/cm2，片劑中阿司匹林在0.1 mol/L鹽酸溶液中2 h、在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中45 min的累積溶出度基本穩定，且符合質量標準的限度（分別為＜10%或＞70%）規定[3]，當片劑硬度增加至13 kg/cm2，盡管在0.1 mol/L鹽酸溶液中2 h的溶出度符合規定，但在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中45 min的累積溶出度明顯減少，低于規定的限度。觀察崩解情況發現，硬度為13 kg/cm2的片劑崩解變慢；在溶出度試驗終點，片劑沒有完全崩散開，造成溶出度降低。故片劑壓片工藝過程中，應將硬度控制在 7～10 kg/cm2。

表3 不同硬度阿司匹林片劑的溶出度（%）

3.5 片劑處方工藝重現性

相同的處方工藝制備三批阿司匹林多單元腸溶片，批量約5 000片，按照質量標準要求檢測溶出度[3]，溶出度結果一致性較好，說明處方工藝重現性良好（表4）。

4 討論

多單元腸溶阿司匹林片的制備過程較為簡單，易于產業化。合理控制腸溶包衣增重、增塑劑用量和壓片壓力等因素，可以使其達到腸溶制劑有關溶出度的相關標準[3]。試驗過程中發現，包衣微粒粒度分布[5]、包衣微粒與其余輔料混合均勻性、包衣微粒占總片重的比例等因素也是影響微丸片質量的較關鍵因素，在后續實驗中會進一步予以考察和驗證。

表4 三批阿司匹林多單元腸溶片溶出度（%）

[1] 張媚媚, 韓珂, 吳傳斌. 微丸壓片工藝研究進展[J]. 國際藥學研究雜志, 2008, 35(2): 128-132.

[2] 國家藥典委員會. 中國藥典 2010年版 二部[M]. 北京: 中國醫藥科技出版社, 2010: 附錄86.

[3] 國家藥典委員會. 中國藥典 2010年版 二部[M]. 北京: 中國醫藥科技出版社, 2010: 385-386.

[4] Beckert TE, Lehmann K, Schmidt PC. Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets[J]. Int J Pharm,1996, 143(1): 13-23.

[5] Ragnarsson G, Johansson MO. Coated drug cores in multiple unit preparations – influence of particle size[J]. Drug Dev Ind Pharm, 1988, 14(15-17): 2285-2297.