乳腺癌術后骨轉移相關臨床病理特征分析

賈 琳，劉 巍，王玉棟，呂雅蕾

（1.河北省保定市第三醫院腫瘤內科，河北保定 071000；2.河北醫科大學第四醫院腫瘤內科，河北石家莊 050017）

·論 著·

乳腺癌術后骨轉移相關臨床病理特征分析

賈 琳1，劉 巍2*，王玉棟2，呂雅蕾2

（1.河北省保定市第三醫院腫瘤內科，河北保定 071000；2.河北醫科大學第四醫院腫瘤內科，河北石家莊 050017）

目的探討乳腺癌術后骨轉移的臨床病理因素。方法應用免疫組織化學鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結（streptavidin-peroxidase，S-P）法，測定70例原發性乳腺癌石蠟標本中骨唾液蛋白（bone sialoprotein，BSP）表達，以及雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、癌基因c-erb-B2的表達情況。結果BSP表達在骨轉移及無骨轉移組間差異有統計學意義（P＜0.01）。但年齡，腫塊大小，病理分型，TNM分期，淋巴結狀態，ER、PR、c-erb-B2狀態，均與骨轉移的發生無關。結論乳腺癌術后骨轉移的影響因素為BSP表達。提示靶向診斷治療在乳腺癌骨轉移中的重要性。

乳腺腫瘤；腫瘤轉移；骨

乳腺癌是婦女常見的惡性腫瘤，近年來發病率有上升趨勢，骨轉移是乳腺癌常見的轉移部位，預后差，病死率高。進行性加劇的骨痛是最常見的癥狀，有約近半數患者伴有骨痛。除骨痛外，還有正常骨組織功能受限、病理性骨折和高鈣血癥等一系列臨床變化。現將70例乳腺癌術后發生骨轉移患者臨床病理特征分析報告如下，以期乳腺癌術后早期診斷骨轉移并及時予以相關治療。

1 資料與方法

1.1 材料：選擇北醫科大學第四醫院1996年1月—2005年6月乳腺癌改良根治術后70例乳腺癌石蠟標本，均經10％福爾馬林固定、石蠟包埋。手術時，所有患者均無臨床及影像學的骨轉移征象，年齡30～75歲，平均53.6歲。依據患者術后隨訪至影像學發生骨轉移證據，將患者分為術后骨轉移組32例，無骨轉移組38例。

1.2 骨轉移診斷標準［1］：①骨轉移初篩診斷方法，骨放射性核素掃描。②骨轉移的影像學確診方法，骨X線、CT、MRI。③骨活檢，必要時可獲病理診斷。④正電子發射斷層顯像-CT和骨代謝指標目前不能成為常規診斷方法。

1.3 試驗方法：乳腺癌組織雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（estrogen receptor，PR）、癌基因c-erb-B2均采用常規免疫組織化學鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結（streptavidinperoxidase，S-P）染色。采用常規S-P法進行乳腺癌組織骨唾液蛋白（bone sialoprotein，BSP）的免疫組織化學染色，鼠抗人單克隆BSP抗體（由加拿大Chemicon公司購進），工作濃度為1∶500。

1.4 統計學方法：應用SPSS13.0統計軟件包進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

BSP陽性表達與陰性表達在骨轉移發生方面差異有統計學意義（P＜0.01），表明BSP陽性表達易發生術后骨轉移。骨轉移的發生與患者年齡，腫塊大小，病理分型，TNM分期，淋巴結狀態，ER、PR及c-erb-B2狀態均無關。見表1。

表1 70例乳腺癌患者相關臨床病理特征單因素分析Table 1 Analysis of the clinical and pathological factors by One way ANOVA test in 70 breast cancer

3 討 論

世界上每年大約有100萬婦女被診斷為乳腺癌，其中65％～75％最終發生骨轉移。乳腺癌骨轉移確診后的中位生存期為20～30個月，一般對激素治療和化療均不敏感，是影響腫瘤患者生存質量和造成死亡的主要原因［2-3］。

袁火忠等［4］研究乳腺癌骨轉移風險因素分析顯示，腫塊＞3cm、淋巴結轉移數目＞4個、TNM分期Ⅲ期以上、Ki-67表達細胞數＞50％是乳腺癌骨轉移的高風險因素。李凱等［5］分析乳腺癌骨轉移的危險因素顯示，ER和（或）PR陽性是乳腺癌骨轉移的獨立影響因素。劉江濤等［6］對76例確診為乳腺癌骨轉移的患者進行回顧性分析，發現乳腺癌骨轉移多為溶骨性轉移，多發骨轉移多見，好發于中軸骨，病理類型及激素受體是重要臨床病理因素。藕院林等［7］回顧分析了76例骨轉移患者乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移4個及以上、HER-2高表達、激素受體陽性、Ki-67高表達患者，骨轉移發生率相對較高，對同時具備多項骨轉移高危因素的乳腺癌患者，術后化療后可預防性應用骨保護藥物。國外未見此類乳腺癌術后骨轉移病理特征相關報道。

本研究結果顯示，BSP陽性表達與陰性表達在骨轉移發生方面差異有統計學意義（P＜0.01），BSP陽性表達易發生術后骨轉移；與患者年齡，腫塊大小，病理分型，TNM分期，淋巴結狀態，ER、PR及cerb-B2狀態無關。提示BSP表達可以作為乳腺癌術后骨轉移發生的高危因素，為密切觀察及早期篩選骨轉移患者提供新的依據。本研究的優勢在于可以檢測術時新鮮組織及術后蠟塊BSP表達，為早日診斷及治療贏得時間，成為乳腺癌骨轉移超早期診斷的一種參考。因患者例數有限不能行多因素回歸分析。本組病例與以上文獻研究病例數均未超過100例，且為單中心回顧性研究，研究方法單一，故研究結果均不甚相同。未來隨著樣本量的擴大、多中心合作、前瞻性研究及多種方法驗證，相信會得到一致并肯定的結果。

Zepp等［8］將攜帶紅色熒光素-熒光素酶基因的MDA-MB-231細胞經股動脈注入裸鼠體內，誘導癌細胞隨血流到達膝關節，通過熒光素分解所釋放的光子強度來監測小鼠的骨轉移部位及溶骨性破壞，當裸鼠體內腫瘤穩定生長時皮下注射單克隆鼠抗BSP-Ⅱ抗體（每周10mg/kg），持續應用6周后評價。結果顯示，在癌細胞注入后2周股骨、脛骨及腓骨相繼發生骨轉移及溶骨性損傷；而給予抗BSP-Ⅱ抗體治療后6周左右，小鼠體內基本檢測不到光子釋放，提示溶骨性破壞明顯減弱，并且腫塊基本消失，療效評價為完全緩解。可見，抗BSP-Ⅱ抗體對抑制骨轉移效果明顯，同時也抑制原發腫瘤生長。未來，更具靶向性的標志物將成為研究的重點和趨勢，相信通過乳腺癌骨轉移的分子機制及腫瘤標志物分子結構、功能研究的日益深入，乳腺癌骨轉移基因診斷及基因治療將真正成為現實。

［1］ YU SY，JIANG ZF，ZHANG L，et al.Chinese expert consensus statement on clinical diagnosis and treatment of malignant tumor bonemetastasis and bone related diseases［J］.Chinese-German Journal of Clinical Oncology，2010，9（1）：1-12.

［2］ GUISE TA，BRUFSKY A，COLEMAN RE.Understanding and optimizing bone health in breast cancer［J］.Curr Med Res Opin，2010，26（Suppl 3）：3-20.

［3］ 荀建軍，李艷芳，賈志峰，等.BMP-2和P21WAF1的表達與乳腺癌臨床病理特征及其發生骨轉移的關系［J］.河北醫科大學學報，2012，33（1）：31-35.

［4］ 袁火忠，黃興偉，謝敏明，等.乳腺癌骨轉移風險分析［J］.廣東醫學，2010，31（21）：2833-2834.

［5］ 李凱，于飛，李午生，等.60例乳腺癌骨轉移的危險因素分析［J］.中國醫學工程，2011，19（5）：7-12.

［6］ 劉江濤，張繼寶，郭春輝.76例乳腺癌骨轉移的臨床分析［J］.醫學信息，2011，24（7）：2398-2399.

［7］ 藕院林，王本忠，顏蘊文.乳腺癌骨轉移的高危因素分析［J］.安徽醫學，2012，33（4）：429-431.

［8］ ZEPP M，ARMBRUSTER FP，BERGER MR.Rat monoclonal antibodies against bonesialoproteinⅡinhibit tumor growth andosteolytic lesions in nude rats induced by MDA-MB-231 breast cancer cells［J］.Int JClin Pharmacol Ther，2010，48（7）：462-464.

（本文編輯：劉斯靜）

AN ANALYSISOF CLINICOPATHOLOGICAL FACTORS ASSOCIATED W ITH BONE METASTASIS IN BREAST CANCER AFTER SURGERY

JIA Lin1，LIUWei2*，WANG Yudong2，LV Yalei2
（1.Department of Medical Oncology，the Third Hospital of Baoding City，Hebei Province，Baoding 071000，China；
2.Department of Medical Oncology，the Fourth Hospital of Heibei Medical University，Shijiazhuang 050017，China）

Objective To explore the clinicopathological factors for bone metastasis of breast cancer after surgery.MethodsImmunohistochemistrymethod streptavidin-peroxidase（S-P）was used to determine the immunoreactivity to bone sialoprotein（BSP），estrogen receptor（ER），progesterone receptor（PR），c-erb-B2 in 70 cases of primary breast cancer tissues from patients of breast cancer with and without bonemetastases after surgery.ResultsThe expression of BSP was different between those with and without bone metastases，but there were no correlations between bone metastases and age，primary breast lesions，clinical stage，axillary lymph nodemetastases，ER，PR or oncogen c-erb-B2 status. Conclusion The main influencing factor for bone metastasis of breast cancer after surgery is the expression of BSP.It suggests that gene takes an important role in diagnosis，prevention and treatment on the bonemetastasis of breast cancer.

breast neoplasms；metastasis；bones

R737.9

A

1007-3205（2013）02-0144-03

2012-07-06；

2012-09-27

賈琳（1978-），女，河北保定人，河北省保定市第三醫院主治醫師，醫學碩士，從事腫瘤內科疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.02.007