尿酸與代謝綜合征及糖尿病腎病

劉 潔（綜述），王戰建（審校）

（河北醫科大學第三醫院內分泌一科，河北石家莊 050051）

·綜 述·

尿酸與代謝綜合征及糖尿病腎病

劉 潔（綜述），王戰建*（審校）

（河北醫科大學第三醫院內分泌一科，河北石家莊 050051）

尿酸；代謝綜合征X；糖尿病腎病；綜述文獻

血尿酸（serum uric acid，SUA）水平與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的各個組分密切相關，是MS患病風險的重要預測因子。SUA水平升高是2型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2DM）的早期生化標志及獨立危險因素；同時尿酸可以與MS各組分協同，促進糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）的發生。本文對此作一綜述，旨在指導臨床通過改善SUA水平，從而改善MS并延緩DN的發生。

1 尿酸的代謝及作用

隨著我國人民生活水平的提高和飲食結構的改變，特別是富含蛋白質和嘌呤的食物攝入增加，以往在我國被認為相對罕見的疾病——高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）已成為常見病，并嚴重威脅著人類的健康。食物尤其是富含嘌呤的食物（如動物內臟、海鮮等）在體內代謝過程中，其核酸氧化分解為嘌呤，在肝臟中再次氧化為2，6，8-三氧嘌呤，又稱為尿酸。HUA的診斷標準定義為SUA水平男性＞420μmol/L，女性＞357μmol/L。正常人體內尿酸池為1 200mg，每天產生尿酸約750mg，排出800～1 000mg，其中70％經腎臟排泄，30％經腸道和膽道排泄［1］。腎臟排泄尿酸由4個系統調節，腎小球濾過、腎小管重吸收、腎小管分泌和分泌后的再次重吸收。尿酸生成增多及排泄減少均可導致SUA水平的升高。以往對HUA所致疾病的研究限于痛風和腎尿酸結石形成，最新研究［2-3］證明HUA還與MS各組分、糖尿病、腎臟病變及心腦血管疾病等密切相關。HUA患病率及尿酸測定值男性均明顯高于女性。這可能與男女性別間存在的自然因素如激素分泌的不同（雌激素具有促尿酸排泄作用）及男女生活習慣有密切的關系。

2 尿酸與MS各組分之間的關系

近年來SUA代謝異常與MS的關系已愈來愈受到重視。流行病學研究［4］表明MS患病率大幅增加與SUA升高程度相關，反之亦然。Yoo等［5］發現HUA患者中60％以上并發MS，并與其他組分的發生率（如腹型肥胖、胰島素抵抗、糖耐量受損、高脂血癥、高血壓）呈正相關，尤其與血脂中的三酰甘油（triglyceride，TG）相關性最強。當SUA水平降低時，體質量指數、血糖、血脂、血壓等指標明顯下降；一旦SUA再次上升，這些指標也會相應波動；說明HUA在MS的演變過程中起著重要的作用。HUA與MS發病的機制基本相同，以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）為共同的發病土壤。

2.1 尿酸與IR：IR是MS最主要的病理生理基礎，是許多臨床常見代謝病如T2DM、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）等所共有的特征。MS其余各組份多通過IR產生作用，而HUA是IR的一個標志。發生IR時，SUA水平升高。可能的機制如下。①胰島β細胞分泌代償性增多，引起繼發性高胰島素血癥。胰島素水平的升高可增加近端腎小管Na+-H+交換，使Na+重吸收增加，尿酸重吸收也增加。②3-磷酸甘油醛脫氫酶活性降低，糖酵解過程的中間產物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，導致SUA生成增多。③去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ水平增高，引起組織血液灌注量改變，進而導致SUA水平升高。④上調腎小管上皮細胞尿酸鹽轉運子1（uric acid transporters 1，URAT-1）基因的表達增加尿酸鹽的重吸收，并可通過下調其基因的表達使尿酸的分泌減少［6］。

HUA也可能促進IR的發生及發展。HUA患者的血清高敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平常高于正常人群［7］，而血清hs-CRP水平與IR指數呈正相關。此外，HUA常伴隨低脂聯素血癥［8］，脂聯素可導致胰島素敏感性下降，增加IR，這也是HUA加重IR的一個因素。

2.2 尿酸與肥胖：肥胖人群HUA發生率較體質量正常人群高。脂肪分布異常，尤其是內臟型肥胖與SUA水平及MS發病率升高密切相關。內臟型肥胖者SUA水平明顯高于皮下型肥胖者。目前多數觀點認為內臟型肥胖較皮下型肥胖更易導致IR，從而促進MS的發病［9］。除了通過IR引起尿酸排泄減少外，內臟型肥胖SUA升高還可能與以下兩方面相關。①內臟脂肪增多使門脈系統游離脂肪酸增多，肝臟脂肪酸合成亢進，嘌呤經磷酸戊糖途徑從頭合成增加而使尿酸產生增多。②肥胖基因的表達產物——瘦素可通過直接減少尿酸在腎臟排泄而導致HUA。

2.3 尿酸與血脂異常：SUA水平與血脂異常有關。上文已提及SUA水平與血脂中的TG相關性最強［5］。SUA與TG水平呈正相關，54.8％HUA患者合并高三酰甘油血癥。

HUA常伴隨低脂聯素血癥［8］，而脂聯素增加游離脂肪酸的氧化，降低血液中TG和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）含量并增加高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）含量，所以低脂聯素水平可能是HUA促進脂代謝異常的關鍵因子。此外，HUA對血脂異常的作用也可通過IR產生。相關機制如下。①IR使脂肪分解的限速酶-激素敏感脂酶的活性增強，脂肪水解產生脂肪酸增多，脂肪酸進入肝臟組織為TG、膽固醇（cholesterol，TC）及極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成提供原料。②脂蛋白酶的活性降低，使脂蛋白降解速度減慢，在膽固醇轉運蛋白的作用下，HDL中的膽固醇與LDL及VLDL中的TG交換加快，使HDL-TG增加；肝臟脂肪酶活性增強，HDL中的膽固醇減少，從而導致TG升高，HDL膽固醇降低［10］。③3-磷酸甘油醛脫氫酶活性降低糖酵解過程中的中間產物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，使3-磷酸甘油醛積聚，血TG濃度增加。

2.4 尿酸與高血壓：多個心血管流行病學一致證明SUA是高血壓發病的獨立危險因素。SUA每增加60μmol/L，高血壓發病率平均增加5.1％［11］。最近的臨床研究［12］表明增加SUA水平會導致血壓升高，降低SUA后血壓隨之下降，并且在初發高血壓中作用更明顯；而隨著年齡的增加及高血壓持續時間的延長，尿酸與高血壓的相關程度呈下降趨勢［13］。

HUA與高血壓相關可能的關聯機制如下。①HUA可引發血管內皮障礙，減少內皮一氧化氮的合成，對血管平滑肌細胞產生促炎及促增殖效應，導致血管狹窄甚至閉塞，血壓升高［14］。②SUA升高引起腎動脈及小動脈硬化，使腎血流量減少，局部組織因缺氧導致乳酸堆積，乳酸與SUA競爭排泄，尿酸排出減少，使SUA升高。③SUA的升高及尿酸鹽在腎小管及間質的沉積可激活體內腎素-血管緊張素系統，導致血壓升高［12，15］。④SUA升高達到一定濃度時可產生結晶附著于血管壁，在損傷血管內皮細胞的同時可誘發脂質沉積于血管壁，促使動脈硬化或加重其硬化程度；此外，SUA可促進血小板活化釋放各種縮血管物質，兩者協同作用升高血壓。對于SUA升高與高血壓出現的先后仍需進一步前瞻性研究證實。盡管如此，HUA已成為除肥胖、IR、高脂血癥等因素之外的又一影響高血壓及心血管疾病發生率及病死率的獨立危險因素，對早期預防診治高血壓具有重要意義。

3 尿酸與DN

DN是T2DM主要的慢性微血管并發癥之一，是終末期腎衰竭的主要病因，也是糖尿病患者致死致殘的重要原因之一。血糖在DN中的作用已十分明確，MS中血脂異常、高血壓等組分亦協同高血糖促進DN的發生。然而臨床觀察發現，在嚴格控制高血糖、高血壓、高血脂等危險因素后并不能完全阻止腎臟損害的發生及發展［16］。

最近2項大規模前瞻性長期隨訪研究證實，SUA每升高60μmol/L，腎臟病風險增加71％，腎功能惡化風險增加14％［17］。HUA可以使患者出現早發DN或更多地進展至顯性DN，SUA水平低的患者則DN發生較晚，進展至顯性DN也相應減少。HUA在正常人及糖尿病患者中，均為腎臟損害的獨立危險因素及預告因子［18］。HUA與腎臟損害關系密切，在T2DM患者DN的發生及發展中起重要作用。

SUA升高時，可引起腎臟一系列病理生理變化：①激活腎素-血管緊張素系統，提高血漿腎素水平并通過血管緊張素Ⅱ導致系統性高血壓及炎癥介質的釋放，產生腎小球內“高灌注、高壓力、高濾過”；②炎癥細胞浸潤增多，細胞內的黏附分子1表達增加，血管內皮功能受到損傷，導致腎小球入球小動脈自身舒縮功能失調，腎小球內壓升高，最終引起腎小球高灌注等病理生理改變［19］；③增加血管平滑肌細胞環氧化酶2 mRNA的表達，引起血管平滑肌細胞的增殖、肥大及炎性反應，最終導致入球小動脈缺血壞死［20］；④降低腎小管致密斑一氧化氮合酶的表達，使一氧化氮的合成減少，同時可消耗大量一氧化氮，致使內皮細胞功能障礙；⑤尿酸結晶沉積，導致腎小動脈和慢性間質炎癥使腎臟損害加重。

綜上所述，HUA與MS各組分相互作用、密切相關。HUA作為糖尿病患者腎臟損害的主要危險因素，與高血糖、高血壓及血脂異常協同作用促進DN的發生、發展。因此，對于T2DM患者，除了要控制理想體質量，嚴格控制血糖、血壓，糾正血脂代謝紊亂，改善氧化應激以外，還需要定期檢測SUA并積極治療HUA。所有無癥狀HUA患者均需進行治療性生活方式的改變，盡可能避免應用使SUA升高的藥物，這對于預防大血管及微血管并發癥，減少心、腦血管意外事件的發生具有重要的意義。

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（本文編輯：趙麗潔）

R589.1

A

1007-3205（2013）02-0236-03

2012-08-27；

2012-10-20

劉潔（1987-），女，河北巨鹿人，河北醫科大學第三醫院醫學碩士研究生，從事內分泌及代謝病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.02.042